Старость от косметического ремонта

Последние два-три года стали для геронтологии буквально прорывными. Сначала ученые нашли способ продлить жизнь дрожжей, червей и даже мышей с помощью голодания, потом – несколько генов, способных продлить активное долголетие. Удалось даже обнаружить связь между развитием половой системы, жировой ткани и продолжительностью жизни.

Но подход к молекулярным и клеточным основам старения не менялся уже несколько десятилетий: накопление мутаций, неизбежно возникающих при делении, постепенное разрушение белков и истощение «резервных» систем.

Мартин Хетцер из Института биологических исследований Салка и его коллеги смогли существенно уточнить это понимание:

за общими словами об изнашивании скрывается как минимум нарушение работы ядерных пор, обеспечивающих избирательный обмен содержимым между ядром и клеткой.

Несмотря на микроскопические размеры – от пяти до сотни микрометров, клетка сама включает ещё нескольких десятков органелл, главная среди которых – ядро, обеспечивающее регуляцию всех внутриклеточных и даже внеклеточных процессов. Внутри ядра, которое может занимать до 80% объема (у сперматозоидов), располагается самое ценное – генетическая информация, зашифрованная в последовательности ДНК.

Если бы не ядерная оболочка, то количество мутаций и сбоев в считывании кода просто бы не дало возможности клетке жить. Но несмотря на двойную мембрану, окружающую хромосомы,

генетический аппарат не находится в изоляции: различные виды РНК постоянно покидают ядро, регулируя синтез белка, в то время как внутрь проникают сигналы, активирующие транскрипционные факторы.

Как и в случае с более «крупными» барьерами, работающими на уровне всего организма, ядерный тоже обладает избирательной проницаемостью: например, жирорастворимые молекулы, будь то стероидные гормоны или определенные лекарственные вещества, легко проникают через саму мембрану, больше похожую на тонкую масляную пленку с вкраплениями.

А вот нуклеиновые кислоты, белки и другие гидрофильные соединения обречены проходить через специальные каналы – ядерные поры. Несмотря на многообразие пропускаемых молекул, сами поры достаточно консервативно устроены у большинства организмов и состоят из внутреннего канала и симметричных наружных частей, похожих на расположенные в вершинах восьмиугольника белковые молекулы.

Как показали Хетцер и соавторы публикации в Cell, со временем эти поры начинают «течь», что и становится причиной более «заметных» последствий – отложения амилоидных бляшек вдоль сосудов мозга, разрушения хрящей в суставах, «одряхления» сердца.

На примере мышечных клеток, а потом – и всего организма нематоды C. elegans ученые продемонстрировали, что периферическая часть ядерного канала регулярно обновляется, в то время как центральная перестраивается только во время деления клеток, при котором оболочка ядра сначала разрушается, а потом образуется вновь. Соответственно, ядерные поры постепенно «изнашиваются», но, в отличие от других внутриклеточных систем, не обновляются, что и приводит к «протечке». В результате в ядро попадают не только мутагены, но и другие молекулы, нарушающие работу генетического аппарата.

Если дело касается постоянно обновляющихся клеток кожи или эпителия кишечника, то такой проблемы не возникает, но как быть нервным или мышечным клеткам, практически не делящимся на протяжении всей жизни? Неудивительно, что их обмен веществ завязан не только на «сигналы» из ядра, но и на устоявшиеся каскады реакций, не требующих быстрого вмешательства генетического аппарата.

Открытие Хетцера не стало очередной «самодостаточной» гипотезой в теории старения. Ученые продемонстрировали, как активные формы кислорода, давно ставшие главным врагом геронтологов, способны ускорять изнашивание ядерных пор, а вместе с этим и старение всей клетки. Остается надеяться, что система, компенсирующая эти «протечки», всё же существует, и если удастся её обнаружить, то это станет новым витком в изучении активного долголетия.