Ген двойного скелета

Американские ученые определили генные мутации, ответственные за развитие прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP) – заболевания, при котором происходит формирование лишних костей. При фибродисплазии сухожилия, связки и скелетные мышцы неожиданно, порой буквально за одну ночь, начинают мучительно преобразовываться в кости. Иногда процесс захватывает и суставы.

Фактически речь идет не о скелете одного человека, а об одном скелете, заключенном внутри другого, как в тюрьме.

Фибродисплазией страдает около 2,5 тыс. людей в мире. Как установили в результате 15-летней работы специалисты медицинской школы университета Пенсильвании при участии исследователей Австралии, Бразилии, Франции, Германии, Великобритании, Нидерландов и Южной Кореи, к фибродисплазии приводит мутация в одном-единственном гене ACVR1. Об открытии сообщает онлайн-выпуск журнала Nature Genetics.

Исследование позволит в будущем (в течение пяти лет, по оценке профессора генетики Виктора Маккьюзика из медицинской школы при университете Джона Хопкинса в Балтиморе) создать лекарство, блокирующее генетический пусковой механизм, который запускает рост лишних костей. Оно поможет не только больным FOP, но и при различных повреждениях позвоночника и даже при спортивных травмах. По словам ортопеда Фредерика Каплана, руководившего исследованиями в Пенсильванском университете, открытие имеет значение для всех заболеваний, затрагивающих формирование костей и скелета, от остеопороза до врожденных уродств позвоночника.

Дети, в генах которых заложена FOP, при рождении кажутся совершенно нормальным. Единственное отклонение у них – характерная врожденная деформация больших пальцев ног, напоминающая бурсит (воспаление синовиальной сумки). Уже в раннем детстве болезненные припухлости, которые врачи часто принимают за опухоли, покрывают скелетные мышцы и превращают их в кости.

Попытки хирургически удалить ненужную кость приводят к взрывному росту новой кости. Тем же оборачиваются малейшие травмы вроде синяков, кровоподтеков, прививок или ушибов.

Многолетнее исследование включило в себя выявление и клиническую экспертизу многопоколенных семей по всему миру, то есть семей, в которой живут вместе три и более поколений, связанных общим хозяйством; анализ сцепления генов в пределах генома (genome-wide linkage analysis); идентификацию генов-кандидатов на искомую роль и, наконец, определение и анализ ДНК-последовательностей в этих генах. В конце концов выяснилось, что фибродисплазию – «Эверест генетически обусловленных нарушений скелета», по выражению Каплана, вызывает мутация гена, кодирующего информацию для образования рецептора ACVR1. Рецептор принимает участие в белковой морфогенетической регуляции, которая имеет место в костной ткани.

Регуляторные белки костной ткани называются bone morphogenetic protein (BMP). С их участием реализуется один из самых консервативных регуляторных механизмов в природе. Эти белки связаны с эмбриональным формированием и постнатальным восстановлением скелетных костей.

Ген фибродисплазии кодирует BMP-рецептор, называемый ACVR1 – активин-рецептор типа 1, один из трех известных рецепторов этого типа. BMP-рецепторы представляют собой белковые регуляторы, которые определяют судьбу стволовых клеток, в которых они проявляются. Белок ACVR1 является полипептидом, состоящим из 509 аминокислотных остатков. Как оказалось, у лиц, страдающих фибродисплазией, аминокислота гистидин замещена аминокислотой аргинин в положении 206 цепочки полипептида.

Каждая человеческая клетка несет две копии гена ACVR1. У пациентов с фибродисплазией одна из двух копий ACVR1 предоставляет место мутации, в результате которой белок ACVR1 производится дефектным, синтезируется в искаженной форме. Изменение одной-единственной точки в генетической последовательности из 6 млрд в человеческом геноме приводит к масштабнейшим последствиям.

Авторы исследования сравнивают мутацию ACVR1 c деятельностью молекулярного террориста.

Фибродисплазия – первая генетическая болезнь человека, которую связывают с ACVR1. «Произведенная нами идентификация ACVR1 как критического регулятора эндохондрального формирования костей в период эмбриогенеза и постнатального развития тканей, – размышляет Айлин Шор, старший автор исследования в Пенсильванском университете, – окажет огромное влияние на исследования в области биологии скелета и развитие регенеративной медицины».

ACVR1 – важный регуляторный белок костной ткани, играющий роль выключателя в хрящевых клетках растущих костей, особенно рук, ног и скелетных мышц. Ген и белок ACVR1 были закодированы в ДНК позвоночных уже 400 млн лет назад – раньше, чем на Земле появились первые динозавры. Природе приходилось обеспечивать аргинин в кодоне 206, чтобы поддерживать нормальное функционирование клеток, тканей и органов позвоночных. Ген ACVR1 сохранился на протяжении всего эволюционного развития от рыб к мышам и людям. В настоящий момент ученые приступили к выращиванию генетически модифицированной мыши с мутацией гена ACVR1, присутствующей у всех больных фибродисплазией людей: необходимо удостовериться, что у мыши болезнь также разовьется.