Гонка вооружений вирусов и иммунитета

Гонка вооружений – атрибут не только человеческой цивилизации. Противоборство вирусных агентов и иммунной системы живого организма – пример куда более изобретательного, куда более древнего и бесконечного в своей сути конфликта. Некоторые исторические детали борьбы иммунной системы с поксвирусами теперь известны ученым благодаря двум научным работам, принятым к публикации в Nature и Nature Structural and Molecular Biology.

У здорового организма имеется специальный механизм борьбы с вирусами, основанный на белке протеинкиназа R, ПКP (protein kinase R, PKR). При появлении в клетке двойной спирали вирусной РНК этот важный компонент иммунной системы связывается с другим белком – фактором eIF2a, который в нормальном состоянии используется, чтобы начать синтез белков. Однако в связанном с ПКР состоянии eIF2a выполнять свою функцию оказывается неспособен. В результате трансляция всех белков останавливается, а с ней прекращается и синтез новых вирусов. Вирусы, в свою очередь, уже не один миллион лет пытаются обманом взять верх над иммунной защитой протеинкиназы Р, синтезируя в теле пораженной клетки «подделки» под eIF2a – белки KL3.

Американец Гармит Малик, сотрудник Центра по исследованию рака имени Фреда Хатчинсона в Сиэтле, и его коллеги предположили, что эволюционное развитие этой киназы и вирусных «подделок» идёт параллельно.

А значит, в этом противостоянии можно попытаться отследить этапы эскалации белковых войн, когда киназа эволюционировала быстрее, и этапы относительных затиший, сопровождавшихся медленными изменениями.

Однако прежде чем восстанавливать историю этой гонки, сотрудникам группы Малика было необходимо продемонстрировать, что в прошлом протеинкиназа Р и впрямь была подвержена эволюционным превращениям, связанным с положительным естественным отбором. В ходе такого отбора в популяции появляется большое количество особей с новыми преимуществами, делающими вид в целом устойчивее перед угрозами окружающей среды, в том числе и вирусными.

Ученые расшифровали гены протеинкиназы Р у 20 различных видов приматов, разделение эволюционных ветвей которых охватило временной интервал в 30 миллионов лет. Чтобы отделить изменения в результате случайных мутаций от тех, что были подвержены естественному отбору, учёные сравнили темпы двух видов замен нуклеотидов – синонимичных и несинонимичных.

Оценивая соотношение двух видов мутаций гена ПКР у разных видов, ученые смогли установить, что положительный естественный отбор в эволюции этого белка более чем присутствовал.

Особенно четко эта эволюция проявилась у мартышковых, у которых код ПКР претерпел 22 несинонимические замены без единого синонимичного замещения!

При этом сравнение генетических линий приматов показало, что изменения эти носили эпизодический характер. В ходе эволюции неоднократно происходили замены аминокислот, принимающих участие в связывании киназы и вирусного белка K3L. По мнению авторов работы, это напрямую указывает на периодическое ускорение процесса эволюции иммунной системы в ответ на агрессию эволюционировавшего вируса.

В своей публикации ученые отметили, что положительный естественный отбор был обнаружен во всех трех доменах ПКР – фрагменте, отвечающем за связь с двойной спиралью РНК, спейсерном регионе и киназном регионе. Все они соответствуют механизмам связывания вирусных агентов с этими частями биологической молекулы. При этом наиболее стремительно эволюция протеинкиназы Р происходит в киназном домене, где происходит непосредственный контакт с eIF2a. Вероятно, эволюция здесь происходит под давлением со стороны вирусных подделок под фактор трансляции.

Аналогичным образом ученые обнаружили признаки положительно естественного отбора и в структуре вирусной «подделки», белка K3L.

Например, в сравнении с белком K3L вируса натуральной оспы и с таким же белком вируса коровьей оспы ученые обнаружили в почти втрое больше несинонимичных мутаций по сравнению с синонимичными. Это говорит о том, что поксвирусные «подделки» под eIF2a не достигали в прошлом оптимальной конфигурации или эти конфигурации оставались оптимальными для поражения здоровых клеток совсем недолго. Вероятно, эволюция белка K3L происходит вслед за изменением протеинкиназы Р.

Впрочем, у Стефана Ротенбурга из лаборатории генной регуляции и развития при Институте детского здоровья и развития человека имени Юнис Кеннеди-Шрайвер в Мериленде другое мнение. В работе, принятой к публикации в Nature Structural & Molecular Biology, он вместе с коллегами показал признаки эволюции протеинкиназы Р позвоночных под натиском поксвирусов. Команде Ротенбурга удалось продемонстрировать, что замена единственной аминокислоты в ПКР мышей аминокислотой, находящейся в этой же позиции в человеческой киназе, делает грызунов более устойчивыми к действию белка K3L. Эта мутация показывает, как киназа, сохранив свою функциональность, оказалась невосприимчива к действию вирусного агента.

Сам же фактор трансляции приматов, белок eIF2a, по сути, не изменился на уровне своей первичной структуры – аминокислотного состава. Иными словами, протеинкиназа Р эволюционирует, оставаясь восприимчивой к своему субстрату, но не связываясь с вирусными подделками вроде K3L.

Если учесть, что вирусы эволюционируют куда быстрее приматов, то легко оценить ошеломляющую по силе эволюционную нагрузку, ложащуюся на популяции зверей. Тем не менее со своими задачами ПКР пока справляется.