Болезни вызрели за время эволюции

Каждую человеческую клетку можно сравнить с огромной фабрикой, на которой более двадцати тысяч рабочих-генов вместе делают одно общее дело. Продукты труда генов – белки – используются и на строительстве самого завода (такие белки называют структурными), и в качестве орудий труда – как, например, разнообразные ферменты, участвующие в мириадах химических реакций в клетках. Кстати, ремесленников, делающих орудия труда, куда больше, чем кирпичников, бетонщиков и даже строителей.

На заводе есть отдельные структурные элементы, белки-начальники и белки-бригадиры, запускающие разнообразные процессы, многочисленные системы, поддерживающие жизнь завода и позволяющие ему функционировать так, как предписано генетическим кодом. Если продолжать аналогию, то весь организм можно представить огромным государством с многоотраслевой промышленностью, регулирующими органами и институтами и даже многочисленной армией чиновников.

Правда, ни одно государство мира и близко не может сравниться по сложности своего устройства с какой-нибудь «примитивной» рыбёшкой из юрского периода.

Далеко не все рабочие рождаются идеальными: при размножении в генах неизбежно появляются мутации. У кого-то из рабочих нет руки, у кого-то бельмо на правом глазу, кто-то родился горбатым. Все эти дефекты неизбежно отражаются на качестве производимого ими продукта – в отличие от людей, гены не могут по своей воле переключиться на производство чего-то такого, чему их ограниченные способности не вредят.

Однако зачастую заводы и целые организмы могут продолжать работу и будучи построенными из, говоря условно, треугольных кирпичей – не говоря уж о потере какой-нибудь сигнальной функции в клетке. В этих случаях говорят о врождённых заболеваниях. На сегодня каталогизированы около полутора тысяч генов, определённые мутации которых приводят к разнообразным фенотипическим изменениям в организме, но всё-таки позволяют человеку родиться.

Томислав Домазет-Лошо и Дитард Таутц из Института эволюционной биологии германского Общества имени Макса Планка задались вопросом о том, какие гены в человеческих ДНК наиболее подвержены таким изменениям. Где, в каких цехах наших клеточных заводов трудятся рабочие, которые производят больше всего брака?

И самое интересное – какие этапы биологической эволюции дали нам больше всего бракоделов?

Чтобы разобраться с этим вопросом, учёные применили разработанную ими методику «филостратиграфии». За последние годы были расшифрованы геномы организмов, находящихся на разнообразных ветвях эволюционного древа, и по наличию сходных генов на разных ветвях стало возможным отследить, на каком уровне появился тот или иной ген. Современные данные позволяют Домазет-Лошо и Таутцу проследить 19 таких страт – начиная от бактерий, к многоклеточным, млекопитающим и приматам, вплоть до самого человека. Результаты такого анализа приняты к публикации в Molecular Biology and Evolution; отличий между болезнями, вызванными повреждениями одного гена и полигенными причинами, учёные не делали.

Разные гены нашего организма возникли на разных этапах эволюции, причём большинство присутствовало ещё у самых-самых далёких предков «венца творения». Трудно поверить, но более половины наших генов в том или ином виде присутствовали ещё у одноклеточных организмов, причём большая часть этой половины возникла даже до появления у клеток ядер. А вот всё развитие млекопитающих добавило лишь около 10% от общего числа генов в нашем организме.

Простая логика подсказывает, что от самых древних организмов человеку достались гены, ответственные за самые базовые клеточные процессы. Потому мутации в них должны приводить к дефектам, несовместимым с жизнью, и в категорию «врождённых», предполагающую это самое рождение, попасть не могут. Кроме того, эти гены миллиарды лет находились под влиянием процесса селекции и могли бы уж как-то «устаканиться» в виде, для которого мутации не так важны.

В то же время гены, отделяющие человека от обезьян – не бог весть какое отличие в глобальной эволюционной картине, не так важны. Ну, что мешает человеку родиться покрытым шкурой или неспособным к математическому анализу? Да и что такое миллион лет по сравнению с миллиардами? Потому учёные полагали, что среди генов-новичков будет больше доля таких, что приводят к врождённым болезням.

Оказалось, что всё совсем наоборот – генетические болезни чаще связаны именно с древними генами.

Как показывает анализ почти двух тысяч генов, вызывающих различные врождённые заболевания, болеем мы до сих пор из-за генов, доставшихся от наших самых далёких предков. А те новшества, которые природа впервые реализовала в млекопитающих, практически никогда не приводят к генным болезням.

При этом речь не об абсолютных значениях, а об относительных. Древних генов действительно больше, но если из 8 тысяч генов самого древнего филостратиграфического уровня с генетическими болезнями связаны чуть меньше тысячи, то среди двух тысяч генов, появившихся за 100 миллионов лет развития плацентарных млекопитающих, таких «болезнетворных» генов – меньше десятка. Больше всего доля таких генов среди тех реликтов, что достались нам от доклеточных организмов и последних предшественников многоклеточных организмов, расцветших в ходе знаменитого «Кембрийского взрыва».

Каких-то уверенных выводов из своего неожиданного результата авторы не делают, ограничиваясь замечанием, что наследственные заболевания, похоже, неизбежный компонент самой жизни. Кроме того, отмечают они, их работа делает ещё более мутной биологическое предназначение тех генов, которые появились у нас в последние миллионы лет – например, тех полутора тысяч, что характерны для приматов.

Однако у работы есть и необычное практическое звучание. Сейчас «золотым стандартом» при исследованиях генных болезней считаются эксперименты на мышах. Но если большинство из них можно моделировать на нематодах и дрозофилах, зачем тратить время, деньги и усилия, работая с млекопитающими? По мнению авторов, если речь идёт не о биологической функции, а о чисто теоретических вопросах вроде причин возникновения генных болезней, лучше работать с теми модельными организмами, у которых эти болезни и возникли.