Эмбрион в каждой клетке

Спроси в наши дни хоть самого проницательного мудреца: «Как будет развиваться медицина в ближайшие годы и десятилетия?» – и вряд ли дождёшься однозначного ответа. Сейчас есть, по крайней мере, два «новых» направления, показывающих неплохие результаты в лечении ещё недавно неизлечимых болезней. Это генная инженерия и клеточная трансплантология.

Две модных ветви медицинской науки отличаются объектом своего приложения, но это совершенно не мешает взаимному проникновению идей, технических приёмов и ухищрений. Более того, ветви поддерживают друг друга, и то одна, то вторая неизменно пользуется достижениями другой, как инструментом в достижении собственных целей.

Почувствовав мощь, но не понимая пока границ двух областей медицинской науки, человечество занялось поиском места приложения их достижений и дележом сфер влияния в медицинской практике. Пока за генной инженерией закрепилась борьба с наследственными заболеваниями, а приложением клеточной трансплантологии остаётся регенеративная медицина, восстанавливающая приобретенные дефекты органов и тканей нашего организма.

Так повелось, что сахарный диабет и тесно связанный с ним инсулин очень часто становились настоящей путеводной звездой для ученых-пионеров. Первый расшифрованный белок, первый рекомбинантный белок и много других физиологических и биологических терминов с определением «первый» связаны именно с этой проблемой.

На этот раз речь идёт о

первом превращении взрослых клеток из одного типа напрямую в другой тип – притом в живом организме.

И пусть создать немножко мозга из костной ткани пока не удалось, достижение американских медиков не менее впечатляюще. Они смогли превратить экзокринные клетки поджелудочной железы в секретирующие инсулин бета-клетки.

Поджелудочная железа сама по себе уникальна: она выполняет одновременно эндокринную функцию, секретируя в кровь гормон инсулин, и экзокринную, выделяя пищеварительные ферменты в просвет двенадцатиперстной кишки.

Как и в большинстве желез, за синтез каждого вещества отвечает отдельный тип клеток. Бета-клетки, синтезирующие инсулин, собраны в небольшие конгломераты, получившие название островков Лангерганса. А большую часть поджелудочной железы занимают экзокринные клетки, секретирующие трипсин в небольшие протоки, которые, объединяясь, «впадают» в двенадцатиперстную кишку.

И те, и другие клетки узкоспециализированы и, как следствие, высокодифференцированы, то есть находятся на самом конце линии дифференцировки, ведущей от слившихся когда-то яйцеклетки и сперматозоида к каждой клеточке нашего тела. Ни бета-клетки, ни экзокринные клетки поджелудочной железы практически не способны делиться, не говоря уже о каких-либо превращениях в клетки других типов. По крайней мере, так считалось раньше.

Для биологов, научившихся в прошлом году превращать взрослые фибробласты кожи в эмбриональные стволовые клетки, любой другой фокус кажется уже не таким сложным.

Однако работа по превращению источников пищеварительных ферментов в «инсулиновые фабрики», результаты которой Дуглас Мелтон и его коллеги из гарвардского Института изучения стволовых клеток и Медицинского института имени Говарда Хьюза опубликовали в Nature, выделяется даже на этом фоне.

И своей методикой, и отсутствием пресловутых стволовых клеток в рецепте успеха. А можно отметить и то обстоятельство, что Мелтон и его коллеги закончили работу над своим проектом за полгода до ноябрьских свершений.

Попытки выращивать бета-клетки из стволовых, а после пересаживать их в организм предпринимались и даже были достаточно эффективны. Мелтон пошел другим путем. Он и его сотрудники решили обойтись без стволовых клеток и дополнительных манипуляций in vitro. Ученым удалось перепрограммировать взрослые экзокринные клетки с помощью транскрипционных факторов – молекул, регулирующих считывание генетической информации.

Но главное достижение Мелтона в том, что это перепрограммирование удалось произвести в живом организме – точнее, в поджелудочной железе мыши.

Учёные отобрали девять факторов, характерных для эмбриональных клеток-предшественников, со временем превращающихся в бета-клетки. Нужные последовательности были вставлены в середину обезвреженного аденовируса, после чего с помощью обычной инъекции этим вирусом «заразили» мышей. Вирус донёс девять кодовых последовательностей до нужных клеток и заставил их синтезировать соответствующие кодам молекулы. Позднее даже стало ясно, что список факторов можно сократить с девяти до трех наименований: Ngn3, Pdx1 и Mafa.

Уже через месяц в поджелудочной железе мыши появлялись новые бета-клетки, организующиеся наподобие упомянутых островков, только в гораздо меньших количествах. Эти новообразованные, в хорошем смысле этого слова, клетки не только структурно не отличались от типичных бета-клеток, но и были полностью функциональны – секретировали инсулин. Кроме того, они самостоятельно стимулировали мелкие сосуды к росту, обеспечивая себя хорошим кровоснабжением и местом «сброса» гормона.

Ученые даже доказали, что процесс «превращения» проходил без переходных стадий, то есть из экзокринных сразу получились бета-клетки, без промежуточного образования клеток-предшественников.

Возможно, из-за этого новые клетки практически не делились: в поджелудочной железе грызунов только 3% из них поделились за 10 дней наблюдения. В то время как «старые» делали это вчетверо чаще (13%).

Последнее обстоятельство, на первый взгляд умаляющее достижение учёных, на самом деле приближает практическое внедрение методики. Чем медленнее (в статистическом смысле) деление, тем легче дозировать эффект от генетического вмешательства. Кроме того, тем меньше вероятность появления опухолей, а это главная опасность, подстерегающая «новую медицину» на пути к пациентам.