Микробы посчитали горелые блины

Умение молекулы ДНК хранить в себе информацию, а также её способность к самоорганизации уже заставляли инженеров и ученых разрабатывать схемы биологических вычислительных машин и нанороботов, основанных на «молекуле жизни». «Газета.Ru» уже писала об автоматизированной системе, позволяющей добиться направленной искусственной эволюции так называемых ДНК-энзимов и шагающих молекулярных роботах, собранных из цепочек ДНК.

Существуют и другие концепции биологических компьютеров, подразумевающие использование самоорганизующихся молекул ДНК и их комплексов с белковыми глобулами in vitro («в пробирке»). Однако вычислительная мощь таких систем ограничена неживыми системами и не позволяет в должной мере реализоваться возможности параллельных вычислений, которые априори обусловлены способностью ДНК к репликации (удвоению) и делению живых клеток.

Ученые из Университета Миссури и Колледжа Дэвидсона в США под руководством Кармеллы Хейнз продемонстрировали принципиальную возможность организации биологических вычислительных систем in vivo (в живом организме).

Они генетически запрограммировали бактерии Escherichia coli на решение классической математической задачи, которая для убедительности и наглядности называется математиками задачей о подгоревших блинах.

Работа учёных принята к публикации в Journal of Biological Engineering (временная ссылка).

Задача может быть проиллюстрирована следующим образом: имеется несколько блинов, сложенных в традиционную масленичную стопку. При этом все блины с одной стороны подгоревшие и все различаются по размеру. Необходимо за минимальное количество шагов упорядочить блины и выложить стопку по убыванию размера блина, причем все блины в конечной стопке должны быть повернуты подгоревшей стороной вниз. За один шаг можно перевернуть один блин или их небольшую стопку. Ответом задачи должно быть минимальное число перестановок.

Задача о блинах имеет фундаментальное значение для многих аспектов вычислительной математики. В биологии и особенно синтетической биологии, ставящей своей задачей создание искусственных живых систем из отдельных частей, задача о сортировке с помощью обращений и перестановок (а именно так называется задача о подгоревших блинах по-научному) имеет особое значение в сравнительной геномике. Эта область учения о геноме ставит своей целью выявить закономерности эволюции путем сравнения геномов как очень близких, так и весьма далеких в таксономическом отношении видов.

Дело в том, что эволюционная дистанция между двумя синентичными генами (генами, имеющими одинаково расположение на хромосомах организмов, относящихся к различным таксонам) определяется минимумом перестановок и обращений, необходимых для сортировки участков генов одного организма для совпадения с порядком и ориентацией компонентов родственного гена таксономически отличного организма.

Сложить n горелых блинов в стопку можно 2ⁿn! способами. Число возможных перестановок в такой стопке ещё больше. Быстрый рост числа возможных перестановок с ростом количества элементов существенно осложняет процесс подсчета минимально необходимого количества перестановок для установления соответствия между двумя генами. Даже если каждую секунду производить миллион миллиардов операций (10¹⁵операций, Петафлоп), то времени жизни Вселенной не хватит и на перебор вариантов расстановки сотни элементов. В геноме человека одних лишь генов в 300 раз больше, а азотистых оснований больше в 30 миллионов раз.

В то же время репликация плазмидных ДНК и экспоненциальный рост количества клеток бактерий в питательной среде открывают перспективу использования бактерий для решения задачи об обращениях и перестановках – это занимает меньше времени и места и существенно более просто, нежели с помощью алгоритмов кремниевых компьютеров.

Где же связь между подгоревшими блинами и бактериями E.coli?

В своем эксперименте ученые снабдили ДНК бактерий модульными участками – «блинами», которые подвержены обращению и имеют различную длину. Роль румяной и подгорелой сторон блина берут на себя остатки сахаридных мостиков с обеих сторон модулей: у каждого фрагмента ДНК один конец называется 3', а второй 5' – отличие обусловлено небольшим различием в конфигурации молекул дезоксирибозы на левом и правом концах фрагмента.

Клеточный механизм управления ДНК позволяет переставлять и обращать направленность различных блоков ДНК. Из всех живых организмов в этом искусстве особенно преуспели бактерии, для которых перенос генов от одного вида к другому – более чем в порядке вещей. Особенно хорошо развита соответствующая клеточная механика у сальмонеллы Salmonella typhimurium.

Бактерии E.coli не обладают такой системой рекомбинации ДНК, но являются прекрасными объектами для наблюдения, поэтому ученые провели их генную модификацию и снабдили аппаратом рекомбинации ДНК сальмонелл. Таким образом, ДНК E.coli получили и аналогичные подгоревшим блинам фрагменты, и инструменты для их переворачивания.

Оставалось только заставить этот генетический аппарат работать – переворачивать и выстраивать «блины-фрагменты» в необходимой последовательности.

Для этого ученые установили постоянное давление на экспериментальные штаммы со стороны антибиотика тетрациклина, токсичного для E.coli.

Бактерии были также снабжены геном, обуславливающим устойчивость к действию антибиотика, но его активность проявлялась только в том случае, если все блоки ДНК («подгоревшие блины») выстроены в нужной последовательности и правильно ориентированы. Выживают лишь те E.coli, что успевают это сделать быстрее, чем их убьёт тетрациклин. И именно те, что совершают перестановку быстрее других, размножатся быстрее.

Каждый переворот, вне зависимости от длины фрагмента, занимает у бактерий определенное, хорошо известное время. А значит, по минимальному времени, необходимому какой-то одной E.coli для перестановки фрагментов ДНК в нужной последовательности, можно определить и минимальное количество перестановок и обращений для запуска механизма устойчивости к действию антибиотика. Именно таким образом бактерии и позволяют решить задачу о горелых блинах.

По словам авторов исследования, такие биологические вычисления в чашке Петри, содержащей миллиарды бактерий, позволяют запустить параллельные вычисления: каждая бактерия в данном случае – своеобразный биологический компьютер. Решать довольно сложные комбинаторные задачи таким образом можно гораздо эффективнее с помощью живых систем.

Впрочем, вряд ли стоит думать, что когда-нибудь бактерии заменят миллионы компьютеров по всему миру – универсальность кремниевых устройств пока существенно выше.