Защитник-решето

Несмотря на то что возбудитель туберкулеза известен уже больше века, это заболевание как было, так и остается в первую очередь «социальным» – перенаселенные сырые помещения, недостаточное питание, курение, любовь к спиртному, плохое медобслуживание и прочие предрасполагающие факторы создают идеальный плацдарм для вездесущих микобактерий. Впрочем, это не мешает врачам и ученым постоянно искать все новые и новые средства борьбы с микобактериями, включающие не только антибиотики, но и более специфические методы воздействия.

Особенность этого заболевания в том, что «вытравить» палочки Коха из организма практически невозможно – они легко уходят из-под контроля иммунной системы, отгораживаясь непроницаемым каменным валом в небольших «могильниках».

Хайнц Ремолд из Гарвардской медицинской школы и его коллеги нашли механизм, позволяющий микобактериям подрывать обороноспособность первого «редута» – макрофагов, поглощающих все попадающие в организм чужеродные частицы.

Микобактерии, попавшие внутрь, практически полностью останавливают восстановление клеточной мембраны.

Дело в том, что мембраны, покрывающие все наши клетки, – очень пластичная и постоянно обновляющаяся структура. По своим свойствам они очень похожи на тонкую пленку масла на поверхности воды, легко разрываясь и соединяясь при необходимости. Именно благодаря этой текучести клетки могут не только передвигаться, но и захватывать чужеродные частицы (фагоцитировать) – макрофаг «обхватывает» бактерию складками своей мембраны, после чего та оказывается внутри пузырька, а пузырек – в цитоплазме клетки. Обычно после этого пузырек сливается с вакуолями, содержащими пищеварительные ферменты, чего микобактериям всегда удается избежать.

Естественно, каждый раз после такого «поглощения» мембрана клетки становится несколько меньше. И если бы она не восстанавливалась, то клетка рано или поздно превратилась бы в шар (максимальный объем при минимальной площади) с натянутой оболочкой, физически не способной поглотить что-то новое, или в «решето» с многочисленными отверстиями в мембране.

Как показали авторы публикации в Nature Immunology, примерно это и происходит с макрофагами, «наевшимися микобактерий».

Сначала последние выходят из фагоцитарных вакуолей в цитоплазму клетки, а потом нарушают непрерывный процесс восстановления мембран. В «здоровой» клетке это восстановление идет благодаря постоянной подпитке «изнутри» – на место отпочковывающихся внутрь пузырьков приходят новые, сливающиеся с мембраной изнутри. Их содержимое, в свою очередь, оказывается снаружи. Эти пузырьки постоянно образуются из отдельных молекул в «аппарате Гольджи», после чего перемещаются к точке назначения по «рельсам» внутриклеточного скелета, состоящего из тончайших нитей.

Микобактерии нарушают второй этап – доставку пузырьков к дефектной мембране. Палочки Коха стимулируют образование липоксина А4, который блокирует работу внутриклеточных рецепторов, определяющих, куда и когда будут доставляться строительные мембраны-пузырьки.

К счастью для миллионов больных по всему миру, этим изыскания ученых не ограничились. Для начала Ремолд и соавторы вывели генетически модифицированные макрофаги, не способные синтезировать липоксин А4. Эти клетки куда лучше справлялись с микобактериями туберкулеза как in vitro, то есть в пробирке, так и in vivo – в организме, в данном случае – мышином.

То есть «дефектные» макрофаги лучше справляются с туберкулезом, чем полноценные.

Осталось только найти не «генно-инженерный» способ подавить синтез вышеупомянутого липоксина, и лекарство от туберкулеза будет готово. До тех пор, даже с помощью самых эффективных антибиотиков, макрофаги будут оставаться «предателями» – инкубаторами, только распространяющими инфекцию.

Голод тянет к алкоголю

В том, что игромания, алкоголизм, чревоугодие и наркомания имеют общие корни, человечество прекрасно знало ещё до появления психиатрии и наркологии. Лет так двести назад это назвали бы «слабостью духа» и сослались бы на недостаток воспитания. Современная наука при особом желании тоже может найти виноватых родителей, да и всех прямых предков. Впрочем, это будут не те, кто меньше всего проводил времени с чадом, а те, кто передал «не слишком хорошие» гены, способствующие развитию того или иного порока.

К счастью, одним лишь поиском виноватых дело не ограничивается, и детализация работы конкретных генов через несколько лет приводит к появлению новой формы лечения или профилактики. Пример такого прогресса – работа Элизабет Йерлаг из Университета Гетеборга и её коллег, которые

сумели предотвратить развитие алкоголизма у мышей, заблокировав сигнал «гормона голода» – грелина.

Буквально год назад эти же ученые обнаружили связь грелина и алкоголизма. Тогда нейрофизиологи обратили внимание, что для всех упомянутых пороков характерны расстройства «системы поощрения» – мезолимбического отдела головного мозга, который, как считается, отвечает за получение удовольствия от простых человеческих радостей, будь то новые ботинки, авто или хорошо знакомые (или незнакомые) сто грамм.

Неудивительно, что пороки оказались связаны между собой – у большей части из почти полутысячи протестированных алкоголиков оказался дефектен рецептор к грелину, отвечающий за возбуждение соответствующих участков головного мозга.

Оценить же синтез и уровень грелина у людей достаточно сложно. «Гормон голода» в очень небольшом количестве синтезируется стенкой кишечника и выделяется в кровь, откуда и попадает в головной мозг. У млекопитающих он вызывает голод и стимулирует поглощение пищи. Такой же эффект был продемонстрирован и на людях, которых не ограничивали в выборе пищи из буфета.

Причем это гормон не просто аппетита, а именно чревоугодия, оказывающий влияние на работу вышеупомянутой мезолимбической системы.

То есть он стимулирует аппетит только в том случае, если пища уже есть поблизости – в момент выбора.

Как показали авторы публикации в Proccedings of the National Academy of Sciences, подобным образом грелин действует и на тягу к алкоголю, стимулируя мышей из двух жидкостей в свободном доступе выбирать спиртосодержащую. Причем он не вызывает отвращения от спирта, а уменьшает эффект эйфории при его приеме.

При введении грелина в тегментальную область головного мозга («покрышка» среднего мозга) прием алкоголя увеличивался на 45%. А вот системные инъекции в кровоток подобного эффекта не давали – по всей видимости, не достигалась достаточная концентрация в нужной области. Действие на аппетит оказалось абсолютно противоположным: введение грелина в кровь, как и предполагалось, стимулировало грызунов есть значительно больше, а прицельные инъекции в головной мозг – нет.

Этих аргументов ученым оказалось достаточно, чтобы разработать сразу два способа справиться с этой напастью.

Первый, как водится, генетический: врожденное выключение рецепторов к грелину почти в три раза снижало потребление алкоголя.

Фармакологический способ оказался менее эффективным – введение аналога грелина, блокирующего работу рецепторов, но при этом не вызывающего их активации, дало снижение потребления алкоголя почти на 40%. Кодовое вещество носит название JMV2959. Учитывая то, что среди соавторов отметился RND (research and development) отдел Johnson&Johnson, не исключено, что вскоре мы его узнаем уже под новым именем.