Антибиотики способствуют мутации вредоносных бактерий

Появление и распространение бактерий, устойчивых к воздействию антибиотиков, вызывает всё растущее беспокойство среди медиков. Америке угрожает золотистый стафилококк и стрептококк, вызывающий трудноизлечимые детские ушные инфекции. В Южной Африке выявлена новая форма устойчивых к антибиотикам менингита и пневмонии. В Великобритании зафиксированы случаи новой опасной формы туберкулёза, не восприимчивой к применяемым лекарствам. Всё чаще в прессе появляются сообщения, что антибиотики перестают помогать. Доклады Всемирной организации здравоохранения раз за разом пытаются внушить нам мысль, что человечество недооценивает опасность бактерий, научивышихся приспасабливаться к лекарствам. Марио Равильоне (Mario Raviglione), директор департамента по борьбе с туберкулезом ВОЗ, считает, что «миру угрожает туберкулёзный кризис, если не будут изолированы устойчивые к лекарствам формы этой болезни. Апокалипсические сценарии пока мало вероятны, но они не исключены». Создаётся впечатление, что мы проигрываем в войне с микромиром. Так ли это?

Прививка для врага

Во время Второй мировой войны доступность пенициллина позволила сократить число смертей от инфекции ран. Однако уже в 1943 году, спустя всего лишь четыре года после начала массового производства пенициллина фармацевтическими компаниями, появились штаммы бактерий, на которых пенициллин не действовал. Первой устойчивой бактерией стал золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus). В 1967 году в глухой деревеньке в Папуа–Новой Гвинее был обнаружен пневмококк (Streptococcus pneumoniae). В 1976 году американские солдаты, возвращающиеся домой из Азии, привезли гонорею, устойчивую к пенициллину. В 1983 «выращенный» в больницах кишечный энтерококк (Enterococcus faecium) присоединился к списку микробов, перехитривших пенициллин. В 1979–1987 годах только 0,02% пневмококковых штаммов в американских госпиталях были устойчивы к пенициллину. А в 1994 были обнаружены штаммы, устойчивые уже ко всем известным антибиотикам.

Почему же бактерии «привыкают» к антибиотикам и становятся резистентными? Всё достаточно просто. Антибиотики воздействуют на популяцию бактерий, а в ней всегда найдётся несколько «ненормальных» бактерий, которые стали жертвой мутации. Есть вероятность, что некоторые из этих мутаций обеспечат бактерии невосприимчивость к антибиотику. Получается, что антибиотик убивает «нормальные» бактерии, но не может добраться до бактерий-мутантов. Выжившие в схватке размножаются и процветают. Через поколения появляется популяция микробов, полностью невосприимчивых к данному антибиотику.

Ещё один враг человека — бактерия Acinetobacter baumannii. Антибиотики истребляют патогенные бактерии, но не могут воздействовать на те из них, в которых произошли какие-то мутации — например, бактерия изменила форму стенок. Эти мутанты крепнут, размножаются — и скоро мы получаем штамм устойчивой к определённому антибиотику бактерии. Теперь чтобы победить её, придётся использовать другое лекарство, незнакомый бактерии антибиотик. Но через некоторе время хитрая бактерия привыкнет и к нему. Получается, что путь поиска новых антибиотиков — это тупик. Фото: CDC/ Janice Haney Carr

Информация об организме, химических соединениях, участвующих в его жизнедеятельности, «зашита» в ДНК. Мутация ДНК создаёт возможность «прописывать» новую информацию. Если новая информация окажется вредоносной в данных условиях, то организмы, несущие её в своей ДНК, попросту не выживут. Способов приобретать полезную информацию у бактерий неизмеримо больше, чем у более сложных организмов: это могут быть спонтанные мутации, обмен кусочками ДНК между разными бактериями («бактериальный секс»). Наиболее интересный способ — приобретение бактериями плазмид (коротких кольцевых ДНК). Плазмиды рассматриваются как простейшая самостоятельная форма жизни, наподобие вирусов. Эти колечки ДНК могут самостоятельно реплицироваться (размножаться) с помощью бактерии, при этом дополняя информацией родную ДНК микроба. Так, к примеру, с плазмиды бактерия может «считать» код белка, способного бороться с антибиотиком. Бактериям, в отличие от человека, гораздо проще приспосабливаться к меняющимся окружающим условиям. Чем сложнее организм, чем длиннее его ДНК, тем опаснее становятся его мутации. Высшие животные обладают мощной защитной базой, постоянно проверяющую ДНК на целостность на разных стадиях синтеза. Вероятность ошибки при синтезе новой цепочки ДНК ничтожно мала: один случай на несколько миллиардов! Конечно, иногда «опечатки» оказываются незамеченными. Но на то, чтобы мутация оказалась полезной и распространилась, уйдёт миллионы лет. Простым организмам не нужна такая защита, им требуется изменчивость. Тем не менее для бактерий уже повышенной частотой мутаций считается один случай на сто тысяч.

Действие антибиотика состоит в том, что он тормозит или подавляет какую-либо химическую реакцию, жизненно важную для микроба. Родоначальник антибиотиков, пенициллин, разрушает бактериальную стенку, прикрепляясь к ней. Широко известный амоксициллин стенку не разрушает, но не даёт ей сформироваться, останавливая, таким образом, размножение бактерий. Антибиотики гентамицин, эритромицин, стрептомицин, тетрациклин прикрепляются к стенке внутрибактериальной органеллы рибосомы — клеточного завода по производству белков. Завод останавливает работу, и бактерия погибает. Антибиотики также могут «вмешиваться» в биохимические пути внутри бактериальной клетки, создавая существенные проблемы для её жизнедеятельности.

У бактерий в арсенале припасён не один способ защиты: в результате мутаций они могут менять формы своих стенок (как наружных, так и внутренних), производить ферменты, которые разрушают антибиотики, попадающие внутрь бактерии или синтезировать специфические каналы, через которые бактерия попросту «выкачивает» из себя антибиотики — вон из моего дома!

Золотистый король

Королем среди супербактерий по праву считается метицилин-устойчивый золотистый стафилококк (MRSA). Исследования, результаты которых опубликованы в Журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA), показали, что смертность от золотистого стафилококка превышает смертность от СПИДа! Статистика показывает, что ежегодно на сто тысяч человек приходится тридцать два случая заражения стафилококком, а на сто тысяч заболевших — более восемнадцати тысяч смертей. В то время как для вируса СПИДа из ста тысяч заболевших погибает около шестнадцати тысяч человек. За период с 1999 по 2005 год количество госпитализаций в США, связанных с заражением резистентным стафилококком, увеличилось в два с лишним раза и превысило четверть миллиона случаев.

Оранжевый цвет моркови обусловлен содержанием в ней каратиноидов. Как выяснилось, золотистый стафилококк также обязан своей окраской пигменту из этой группы. Фото: Stephen Ausmus/ARS/USDA

Изначально устойчивый к антибиотикам стафилококк был зафиксирован в больницах. Но с 1998 года штаммы этой бактерии вышли за пределы лечебных учреждений, появился так называемый «общественный» стафилококк, представляющий особую опасность. Зверь вырвался на свободу и окреп — «публичные» штаммы опаснее госпитальных, они легко могут поражать молодых и здоровых людей и тяжело поддаются обработке. В округе Бэдфорд штата Виргиния двадцать две школы закрыли на карантин после смерти 17-летнего ученика от заражения устойчивым штаммом стафилококка. Пробы показали, что в этих школах «разгуливает» опасный штамм.

Исследователи из Вашингтонского университета в Сиэтле (University of Washington), доктор Феррик Фанг (Ferric Fang) и его коллеги, выяснили, что же является главным оружием этого золотистого микроба. Золотистый стафилококк имеет в своем арсенале фермент, который синтезирует молочную кислоту, реагирующую с окисью азота. Оксид азота — это нативный антибиотик организма, который эффективно защищает нас от патогенов. Бактериальный мутант, неспособный производить молочную кислоту, становился совершенно беспомощным перед оксидом азота и иммунитетом человека.

Авторы исследования, опубликованного в феврале этого года в журнале «Science», из Тайваня и Америки предложила способ разработки нового типа антибиотиков. Они выяснили, что золотистый цвет опасного стафилококка — это не дань красоте или моде, а важное средство защиты бактерии. Золотистый цвет обусловлен наличием пигмента стафилоксантина, который и является основным оружием бактерии против нейтрофилов (клеток иммунной системы) и против оксида азота. Бактериальный фермент, синтезирующий стафилоксантин, структурно похож на один из ферментов человека, ответственный за продуцирование холестерола. Ученые протестировали уже известные блокаторы этого фермента на культуре метицилин-устойчивого золотистого стафилококка. Одно из веществ, обладающее способностью понижать холестерол, оказалось способно блокировать биосинтез стафилоксантина у золотистой бактерии. Грозный стафилококк обесцвечивался и становился уязвимым.

Статистика показывает, что 20–40% населения нашей плнеты является носителем золотистого стафилококка. Кроме того, главными рассадниками резистентных штаммов становятся госпитали, где сочетается сразу ряд факторов, способствующих процветанию бактерий. В госпиталях концентрируется большое число носителей и заболевших, соблюдают меры стерильности и употребляют антибиотики. Неудивительно, что около 30% госпитального персонала в Британии являются носителями метицилин-устойчивого золотистого стафилококка. Британским медикам повезло больше, чем датским: при наличии позитивного теста на метицилин-устойчивый золотистый стафилококк их не отстраняют от работы.

Следы антибиотиков исследователи находят и в воде. Виной тому может быть использование моющих средств, в состав которых входят антибактериальные компоненты. Получается, что ряд бактерий вырабатывает устойчивость к антибиотикам ещё до того, как попадает в организм человека. Фото (Creative Commons license): John Vetterli Маленькие приспособленцы

Остановить развитие резистентности бактерий невозможно — все живые организмы приспосабливаются к меняющимся условиям существования. Бактерии существуют уже 3,5 миллиарда лет, они мастерски научились приспосабливаться. Немаловажную роль в развитии устойчивости бактерий к антибиотикам играют изменившиеся условия их обитания — избыток тяжелых элементов, возникающий из-за загрязения окружающей среды, способствует росту устойчивости бактерий к антибиотикам. Лесли Уоррен (Lesley Warren) из канадского университета Мак-Мастера (McMaster University) изучает влияние воды на резистентность бактерий. Оказалось, что вода содержит в себе следовые количества фармацевтических препаратов, в том числе антибиотики и болеутоляющие. Концентрация столь мизерна, что они «проходят» через очищающие станции. Однако, в то же время, они могут являться своего рода прививкой для бактерий. «Невозможно остановить развитие резистентности, — говорит Уоррен, — это совершенно естественный процесс. Поиск новых медикаментов не приведёт нас к победе».

Кроме того, устойчивые штаммы кишат и в пищевых продуктах. Исследователи из Университета Джонса Гопкинса (Johns Hopkins University) обнаружили устойчивые штаммы бактерий в птице, выращенной на продажу. Тревогу в США подняли ещё раньше: птицам на фермах дают антибиотики, что способствует развитию устойчивых штаммов бактерий, которые поступают в одном пакете с окорочком на прилавки супермаркета. Животноводческие фермы становятся рассадником cупермикробов. В США также пытались выявить связь между использованием бытовых моющих средств и возникновением резистентных бактерий в домашних условиях. Вывод оказался предсказуемым: чистота — это хорошо, но стерильность — плохо.

Бесконтрольное и некорректное использование антибиотиков только усугубляет ситуацию — возникновение нового «сообщества» резистентных штаммов помогает обычным, устойчивым бактериям сопротивляться антибиотикам. Например, в США обычная стрептококковая ангина школьников в 50% случаев перестала поддаваться лечению амоксициллина и пенициллина, но это обусловлено вовсе не возникновением нового стрептококка. Половина детей сейчас является носителем ряда бактерий, которые защищают стрептококк от «старых» антибиотиков.

История показывает, что путь постоянной разработки новых антибиотиков может оказаться не только малоуспешным, но и вредным для человечества и биосферы в целом. Принципиальное решение проблемы устойчивых бактерий пока не найдено, между патогенными бактериями и приютившими их людьми продолжается гонка вооружений.

Так, в борьбе с золотистым стафилококком весьма эффективной оказалась глина. Минералы, содержащиеся в глине, могут оказаться основой недорогих и высокоэффективных антимикробных лекарств нового поколения. Глина содержит сотни разных веществ и микроэлементов. Ученые взяли пробы двадцати образцов глины из разных регионов, три образца оказались способны убивать или сильно снижать рост таких болезнетворных штаммов, как золотистый стафилококк, микобактерия (Mycobacterium ulcerans), кишечная палочка и сальмонелла. Сейчас ученые стараются определить, какие именно вещества оказывают антисептическое действие, а также понять механизм их воздействия.

Ученые из Луизианского университета им. Джона Макниза (McNeese State University) возлагают большие надежды на новый препарат из крови аллигаторов. Кровь зубастых хладнокровных содержит коктейль полезных белков, обеспечивающий суперстойкость иммунитета животных, который сильно отличается от человеческого. Аллигаторы легко справляются с грибковыми, бактериальными и вирусными инфекциями. Сильнодействующий природный антибактериальный препарат может стать для людей универсальным помощником при борьбе с диабетическими язвами, сильными ожогами, супербактериями и грибками.

Найти принципиальное решение проблемы устойчивости бактерий к лекарствам пока не удаётся. Ряд исследователей считают, что на время решить проблему помогут аллигаторы — можно позаимствовать у них полезные белки, которые обеспечивают им стойкий иммунитет, и создать на их основе сильнодействующий антибактериальный препарат. Фото (Creative Commons license): Steve Beger

Ученые из Рокфеллеровского университета (The Rockefeller University) предложили «натравливать» на супербактерии бактериофагов — крошечных вирусов, пожирающих бактерии. Использование бактериофагов в таких целях нанесёт удар по бактериям, но что делать с оставшейся армией вирусов? Вполне возможно, что они мутируют и набросятся на другие клетки в организма.

Как бы человек не загнал себя в новую ловушку, пытаясь одержать победу в войне с резистентными бактериями. Остаётся только ждать, когда светлые умы изобретут очередное сверхмощное оружие, способное оградить его от мира враждебных бактерий, — такое же мощное, каким были некогда антибиотики.