Фермент спасает диабетиков

Любовь к сладкому и наследственность – главные виновницы того, что к 2015 году число диабетиков в мире превысит 300 миллионов человек. Давно замечена связь диабета с ожирением, однако причины её до сих пор остаются загадкой. Работа шведских учёных, разгадавших этот секрет, позволяет надеяться на создание лекарств, которые позволят избежать диабета, не отказываясь от сладкой жизни. Правда, появятся они нескоро.

Международная команда исследователей под руководством Джулин Зейрат и Александра Чибалина из Каролинского института в Стокгольме сделала открытие, которое сможет облегчить жизнь миллионам людей по всему миру. Они нашли фермент, отвечающий за способность клетки усваивать глюкозу и жиры, а также переключаться с одного источника энергии на другой.

Именно недостаточная активность генов, кодирующих этот фермент, и приводит к развитию столь распространенного диабета II типа. Это наследственное заболевание, характеризующееся хроническим повышением сахара в крови. Возникает оно из-за снижения чувствительности тканей и органов к инсулину – важнейшему гормону, который после каждого приёма пищи сигнализирует клеткам: пора поживиться глюкозой.

У здоровых людей инсулин вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы в ответ даже на незначительное повышение сахара в крови – например, после приема пищи. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток-мишеней – печени, мышечных и жировых, он повышает потребление глюкозы для производства энергии или пополнения запасов в виде более сложного гликогена. Это позволяет поддерживать концентрацию глюкозы на постоянном уровне, необходимом для правильной работы всего организма.

При диабете второго типа эти сигналы проходят почти незамеченными и клетки не потребляют глюкозу из крови в том количестве, в котором это следовало бы делать после приёма пищи. В итоге её уровень растёт.

Учёные давно заметили, что диабет второго типа часто передаётся по наследству, но толку от этого открытия было мало – поиски генов, работа которых у диабетиков нарушена, давали слишком много результатов, и вклад ни одного из найденных генов не был решающим. К тому же совершенно непонятной оставалась и истинная природа заболевания – что именно работает не так.

Шведским учёным удалось найти фермент, играющий ключевую роль в развитии нечувствительности к инсулину. Это диацилглицеролкиназа-дельта (ДГКδ).

Работа учёных опубликована в последнем выпуске журнала Cell.

Как пояснил «Газете.Ru» один из руководителей работы - выпускник биофака МГУ Александр Чибалин, возглавляющий теперь лабораторию в Каролинском институте в Стокгольме, эта статья стала результатом девятилетней работы большого международного коллектива в рамках общеевропейского проекта.

ДГКδ оказался ключевым звеном в двух цепочках – передачи инсулинового сигнала внутри клетки и энергетического обмена. При его недостатке клетки остаются глухими к отчаянным инсулиновым просьбам организма потреблять больше глюкозы, а жиры (липиды) остаются неокисленными, во всё большем количестве откладываясь в белой жировой ткани.

Как пояснил Александр Чибалин, «этот фермент сам по себе глюкозозависимый», то есть его количество в клетке зависит от концентрации глюкозы, при этом чем больше её в крови, тем меньше фермента вырабатывается.

Таким образом, неосторожное нарушение равновесия приводит к очень неприятным последствиям.

Чем больше глюкозы, тем меньше фермента, тем хуже передаётся сигнал от инсулиновых рецепторов внутрь клетки, тем меньше глюкозы забирается из крови и тем ещё больше глюкозы в ней остаётся – круг замыкается. Параллельно развивается ожирение.

Ну а дальше все развивается по давно известному сценарию: ткани не реагируют на инсулин, уровень глюкозы в крови растет, инсулина выделяется все больше, и в скором времени производящие его клетки истощаются, что сочетается с нарушением работы нервной ткани и почек. Начинается диабет.

Выявлен фермент был ещё в 1999 году в ходе рутинной работы по исследованию активности некоторого набора генов у диабетиков. Выяснилось, что среди этих подозреваемых только ДГКδ менял свою активность у диабетиков с высоким уровнем глюкозы в крови, тогда как у диабетиков с нормальным уровнем глюкозы его содержание совпадало с таковым у полностью здоровых людей. Это насторожило учёных.

«Мы подумали – вау, надо это посмотреть», – вспоминает Чибалин.

Чтобы удостовериться, что взят верный след, «шведы» обратились за помощью к Мэттью Топэму из американского Солт-Лейк-Сити, который к этому моменту уже создал «полунокаутных» мышей ДГКδ ^+/-, обладающих только одной копией этого гена вместо двух. У этих грызунов во всех тканях концентрация фермента составляла только половину от нормы, при этом в остальном они не отличались от своих собратьев.

Как оказалось, недостаток фермента приводил к нарушениям восприимчивости к инсулину и потребления глюкозы жировыми клетками, всеми клетками скелетных мышц и сложно организованными клетками сердечной мышцы. Более того, у «дефицитных» мышей было существенно ниже и общее потребление кислорода, которое используется для оценки общей скорости обмена веществ.

Эта работа также объясняет и возникновение ожирения у диабетиков.

«При низкой концентрации ДГКδ, клетки теряют способность окислять липиды», – поясняет автор работы. Соответственно, их больше накапливается в белой жировой ткани. Кроме того, нарушается и способность переключаться с одного источника энергии, глюкозы, на другой – жиры. У здоровых людей организм во время бодрствования потребляет больше глюкозы, чем жиров, у диабетиков этого не происходит. Точно такую же картину показали и мыши с недостатком ДГКδ. То, что изменения ДГКδ первичны, подтверждается и тем, что они выявлены и у диабетиков, не страдающих ожирением.

Тем не менее лекарств от диабета второго типа пока ждать не стоит.

Как отметил Чибалин, с точки зрения фармакологии «активировать фермент гораздо сложнее, чем его заингибировать». Поэтому основные надежды учёных пока связаны не со стимуляцией реакций, в которых он участвует, а в замедлении обратных, что должно снизить расход ДГК-дельта и тем самым повысить восприимчивость к инсулину. Именно это нужно диабетикам.

Однако открытием учёных практически каждый может воспользоваться уже сейчас. Дело в том, что концентрация ДГКδ, который, как выясняется, так важен для восприятия инсулина, существенно возрастает при мышечной нагрузке. Поэтому, по словам Александра Чибалина, «лучшее лекарство от диабета сейчас (кроме метаформинов и сульфанилурии) – это физическая активность», позволяющая снизить уровень глюкозы не за счёт увеличения уровня инсулина, а просто за счёт того, что инсулиновый сигнал окажется замеченным.