Процесс старения может быть неуправляемым

Проект Мафусаил

В 2000 году два американских профессора, занимающихся проблемой старения, заключили пари. Оба они нисколько не сомневаются, что к началу XXII века будут найдены способы значительно продлить человеческую жизнь. Вопрос - на сколько? «Максимум до 130 лет, - утверждает Джей Ольшански из Чикаго. - На большее ресурсов человеческого организма просто не хватит».

«Ничего подобного, - возражает его оппонент из Сан-Антонио Стивен Остад. - Люди XXII века смогут доживать до 150 лет. И это еще не предел». Остад убежден: еще совсем немного, и процесс старения перестанет быть неуправляемым. «Кое-кто из появившихся на свет в 2000 году, - утверждает он, - доживет до 2150 года. И что важно, это будут не маразматики под капельницей, а люди в здравом уме и хорошей физической форме».

Итоги спора должны подвести 1 января 2150 года. Если к тому времени отыщется хоть один бодрый 150-летний обитатель Земли, победа за Остадом. Если рекорд долгожительства составит не более 130 лет, выиграет Ольшански.

На кону очень большие деньги. Сами профессора поставили всего по 150 долларов, но деньги помещены на специальные банковские вклады. За полтора века благодаря процентам и процентам, помноженным на проценты, сумма вырастет до фантастических пределов - 500 миллионов. Конечно, ученые не рассчитывают на то, что смогут воспользоваться выигрышем сами. Зато наследники победителя станут настоящими мультимиллионерами.

Это событие всколыхнуло научное сообщество. Остад и Ольшански обрели множество сторонников в разных странах. Ведь речь идет о том, насколько велик потенциал человеческих возможностей. Сможет ли медицина отсрочить, а то и предотвратить неизбежные, казалось бы, явления - старость и смерть?

Стивен Остад выражает взгляды тех, кто безоговорочно верует в торжество научного прогресса. Для него продление жизни до 150 лет - это только начало. У геронтологов, изучающих законы старения живых существ, уже накопились данные, на основании которых оптимисты вроде Остада всерьез говорят о жизни длиной в тысячелетие. В Библии сказано, что 969 лет прожил Мафусаил, чье имя стало синонимом долголетия. Организмы грядущих мафусаилов будут поддерживать в добром здравии всевозможными процедурами омоложения. Их разработка уже идет полным ходом.

Джей Ольшански не разделяет оптимизма Остада. Профессор из Чикаго представляет точку зрения скептиков. Они напоминают, что у каждого организма есть свой биологический предел. Человеческий век ограничен тем, что клетки нашего тела не могут делиться бесконечно, и никакие медицинские препараты, никакая терапия и генная инженерия не смогут значительно повлиять на продолжительность нашей жизни.

Официально зарегистрированные рекорды долголетия XX века установили японец Сиресио Изуми, доживший до 120 лет, и француженка Жанне Кальмен - до 122 лет. Принимая во внимание темпы, с которыми наука изобретает все новые способы борьбы со старением и болезнями преклонного возраста, рекордсмены начавшегося XXI столетия имеют неплохие шансы дожить до 130 лет, с этим согласны даже скептики. Но при этом непреклонно добавляют: дальнейшее увеличение продолжительности жизни в пределах вида Homo sapiens природой не предусмотрено. А вмешательство науки приведет разве что к созданию существа, которое уже нельзя будет назвать человеком в биологическом смысле слова

Джей Ольшански напоминает, что согласно теории эволюции старение - неизменный биологический закон. Живым существам полагается быть относительно здоровыми лишь до тех пор, пока они не произведут на свет потомство. После этого «налаженное хозяйство» тела приходит в расстройство - организм изнашивается, его внутренние ресурсы истощаются.

Естественный отбор неумолим к тем, кто перевалил за репродуктивный возраст, он вычеркивает их из жизни, делая уязвимыми для всяких немощей и хворей. «Организм человека рассчитан на определенный срок работы, - настаивает скептик из Чикаго. - Как автомобиль. Чем больше пробег, тем чаще его ремонтируешь. А потом приходит время, когда детали и агрегаты начинают неизбежно сыпаться - то есть по очереди выходить из строя. Невозможно вырваться за границы, предписанные виду. Вот и все».

«А вот и нет», - отвечают в Институте демографических исследований имени Макса Планка в Ростоке. Директор института Джеймс Воупел присоединяется к оптимистам. По его мнению, в рассуждениях профессора Ольшански сильно занижен «биологический предел» жизни человека - предел, до которого нам еще расти и расти. А что говорит статистика?

Составленные в Ростоке диаграммы не могут не вдохновлять: кривая продолжительности жизни в ведущих индустриальных странах мира идет вверх. Особенно впечатляют женщины: линия их жизни, и ранее направленная вверх, стремится к вертикали. Мужчины отстают, что неудивительно. Представительницы слабого пола всегда жили дольше своих добытчиков и защитников, это хорошо известно. Сейчас с каждым годом средняя продолжительность жизни в развитых странах увеличивается в среднем на 3 месяца, в перспективе будет и больше.

Исследования демографов помогают выявить возрастные группы риска: годы, в которые нужно особенно серьезно следить за здоровьем. Здесь более всего уязвимы младенцы. Но если малыши с честью преодолели первые месяцы жизни, риск умереть - очень мал. В возрасте 10-12 лет до следующего дня рождения не доживают единицы. В период с 12 до 30 лет вероятность смерти слегка повышается, а вот потом - удваивается каждые 8 лет.

Самая активная фаза смертности - с 60 до 85 лет. А вот дальше начинаются чудеса: по достижении 85 лет люди умирают реже. Невероятно. Получается, процесс старения организма у глубоких стариков замедляется? Составленные в Ростоке диаграммы неопровержимо свидетельствуют об этом. Значит, авторитетные прежде теории пора отправлять в архив.

Новейшие исследования противоречат тому, что мы знали о нас самих. В стариках словно проявляется доселе скрытое упрямство. Для многих ученых это достаточное основание, чтобы не брюзжать вместе с Ольшански: «Все, приехали», а ликовать вслед за Остадом: «Живем дальше!» И задаваться вопросом, чему собственно обязан организм этой особенностью?

Современную науку о старении движет вперед любопытство. Оно становится особенно жгучим, когда ученые берутся за исследование мельчайших кирпичиков жизни: клеток, молекул, генов. И наблюдения в этой области озадачивают не меньше, чем данные демографов.

Специалисты в области молекулярной биологии показали, что это, оказывается, просто - замедлять процесс старения. Правда, пока только в лабораторных условиях и не у высших млекопитающих, а у одноклеточных, беспозвоночных и грызунов. В ходе экспериментов биологи выявили несколько десятков генов, так или иначе влияющих на продолжительность жизни.

Гены долголетия известны под кодовыми именами вроде age-1, daf-2, ctl-1, Sir2 и SIRT1, PNC1, clock. Самое остроумное название - INDY, сокращение английской фразы I’m not dead yet - «Я еще не умер». Если заставить одни гены быть поактивнее, а другие, наоборот, «выключить» из процесса жизнедеятельности, то подопытные объекты - от дрожжей до мышей - живут гораздо дольше, чем в среднем. И не просто живут - отличаются отменным здоровьем, несмотря на годы! Но как это происходит? Количество ответов на вопрос совпадает с количеством сенсационных публикаций об открытии очередного гена, замедляющего процесс старения. Факты подтверждают: срок жизни организма определяется не единственным молекулярным признаком. Сейчас биологи исходят из того, что процессом старения управляют разные составляющие генома.

Тем не менее исследователи кирпичиков жизни снова и снова сталкиваются с тем, что у их столь непохожих друг на друга подопытных есть нечто общее. Это так называемые signal pathways - биохимические пути передачи сигналов в клетках организма. По цепочкам биохимических реакций, порой очень сложным, гены долголетия передают свои молекулярные послания внутри клетки, подключают другие гены и управляют их активностью.

Пути передачи сигналов у разных организмов поразительно схожи. За миллиард с лишним лет (такой срок понадобился одноклеточным, чтобы развиться в многоклеточный организм млекопитающего) эти связи сохранились практически в неизменном виде. Вероятно потому, что они незаменимы.

Открытия генетиков, как и открытия демографов, нанесли привычной картине старения серьезный урон. Если мы уже сегодня можем вмешиваться в работу генов, отвечающих за наследственное долголетие червя, значит завтра или послезавтра появится вполне реальная возможность проконтролировать работу тех же генов у человека.

Долголетие зависит от генов на 23-35%. Остальное - влияние окружающей среды. Она вносит существенный вклад в формирование организма уже в утробе матери. Затем начинают играть свою роль социальные условия. То, где живут люди, как питаются, чему они учатся, все их хорошие или дурные привычки, обходится судьба с ними сурово или не очень, плюс прочие факторы определяют, будет наш жизненный путь длинным или коротким.

Но ведь эволюция оставила информацию о том, что хорошо и что плохо для организма человека, именно в генах. Поэтому, чтобы окончательно осмыслить взаимосвязь между старением и влиянием окружающей среды, нужно все-таки исходить из нашего генетического материала.

Геном человека расшифрован, но это еще не повод для оптимизма. До понимания того, какие функции выполняют составляющие ДНК - еще далеко. Но исследователи не отчаиваются. Они уверены - геном можно разложить на мельчайшие частицы и засечь молекулярные признаки старения. Современные технологии генетического анализа это позволяют.

Если гены долголетия и в самом деле существуют, ученые намерены начать их поиски с ДНК престарелых людей - тех, кому за 90. Ведь они успешно пережили то, что подкосило других - войны, эпидемии, личные проблемы. Среди старейших граждан США, Японии, Франции, Нидерландов, Италии, Дании и Германии нашлось немало добровольцев, готовых пожертвовать каплю своей крови, из клеток которой можно извлечь ДНК.

Молекулярно-биологический портрет каждого из них анализируют в лабораториях разные группы ученых. Работа генетиков напоминает соревнование под лозунгом «Быстрее, лучше, точнее!» Каждая научная группа хочет первой найти и опубликовать сумму генетических признаков долгой и здоровой жизни.

Ежедневно в Институт клинической молекулярной биологии города Киль поступают три контейнера с бережно упакованными в вату пробирками. В каждой - 21 мл крови. Это пожертвования немецких долгожителей. Основанный руководителем института Штефаном Шрайбером банк данных, где хранят геномы людей преклонного возраста, за 3 года увеличился почти на 3000 проб ДНК.

В институте имена и адреса доноров регистрируют и наносят на пробирки в виде штрих-кода. Считывающее устройство, как на кассе в супермаркете, сканирует код и заносит его в компьютер. Отныне личность А от личности Б могут отличить только приборы. Пора приступать к «распаковке» генома.

Если полностью размотать молекулу ДНК человека, ее длина составит 2 метра. Однако природа компактно свернула эту тонкую ленту и ужала ее до нескольких тысячных долей миллиметра ядра клетки. Как вызволить ее из этого хранилища?

Сначала химический реагент «вскрывает» кровяные клетки. Потом наступает черед термических ванн. Затем содержимое пробирок встряхивают, промывают в растворе соли и наконец крутят в центрифуге (в 100 раз быстрее, чем в современной стиральной машине). В конце концов на дно сосуда выпадают желеобразные спирали. Это ДНК.

ДНК в ее естественном виде наблюдают только лаборанты. Они проверяют, удалась ли экстракция молекулы из крови, и посылают ее в следующий круг биохимических обращений. Через три часа ДНК «растворится» в воде, станет невидимой человеческому глазу.

99,9% уникального генетического материала хранится в банке данных при постоянной температуре -20°C. Весь он ученым не потребуется - достаточно выделить крошечную капельку и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) получить из нее копии ДНК. Для этого пробирку с исследуемым материалом нужно поместить в термостат и нагреть в определенном режиме, добавив катализатор процесса - фермент ДНК-полимеразу. Только в таких искусственных условиях гены воспроизводят себя в количестве, которое необходимо для лабораторных тестов. Копии ДНК ничем не отличаются от подлинника. Можно смело приступать к считыванию заложенной в них информации.

Нет более скучного чтения, чем бесконечные вариации из четырех букв: T, A, G и C. Это - биохимические «строительные камни» генома: тимин (T), аденин (A), гуанин (G) и цитозин (C). В комбинации с молекулами фосфорной кислоты и сахара они образуют так называемые нуклеотиды. Три миллиарда нуклеотидов, словно бусы нанизанные на нитку, образуют ДНК человека. Однако новое поколение компьютерных устройств для анализа цепочек нуклеотидов, так называемые секвенаторы ДНК, легко обрабатывают такие массивы данных. Секвенатор расшифровывает одну ДНК за другой, причем обрабатывает сразу несколько проб.

Результат анализа - длинная последовательность букв TAGC (без точек и запятых). В ней генетики выискивают сочетания, кодирующие определенные свойства организма. Это могут быть уже известные комбинации - коды синтезирования протеинов - или их не знакомая ученым перестановка.

Видя, допустим, AGC вместо ACG, исследователи настораживаются. Что стоит за необычным кодом? А вдруг биохимическая команда, которая дарит нам ощущение счастья, заставляет волосы виться, предотвращает образование бляшек в мозгу, уберегая от болезни Альцгеймера, или обезвреживает ядовитые продукты окружающей среды?..

К компьютерным системам генетического анализа - безотказным роботам с нечеловеческим интеллектом - в институте относятся почтительно. Даже присвоили им звучные имена - Маниту, Диего и Сократ. Эта троица расшифровывает - как правило, еще до обеденного перерыва - молекулярные тексты долгих человеческих жизней, выискивая индивидуальные особенности каждой и делая видимым то, что прежде было скрыто. А секвенаторы ДНК превращают химические данные в электронные изображения.

Некоторые из этих картинок выглядят как нечеткие черно-белые снимки составленных в стопку грязных тарелок. Другие похожи то ли на пестрый ковер, то ли на четырехцветный фейерверк - так лазерный луч пометил T, A, G и C. На третьих «пасутся стада»: красные, зеленые и красно-зеленые посреди раскаленной добела саванны.

После этого ученые Кильской группы начинают расшифровку картинок. Они распознают определенные гены по длине цепочки и последовательности составляющих, отыскивают признаки, характерные для ДНК престарелых людей, определяют, какая версия преобладает в гене с несколькими вариантами - а значит, с несколькими возможностями проявления.

Ответы, которые дает анализ ДНК, так же загадочны, как ответы Дельфийского оракула. То, что они сообщают о признаках долголетия конкретных пожилых людей (а значит, и о перспективах человека как биологического вида в целом), понятно только посвященным, которые заранее сформулировали вопросы.

О чем ученые вопрошают своего генетического оракула? Как у них получается выслеживать гены, которые замедляют старение человека? По тому же принципу, что в известном полицейском телесериале «Комиссар Рекс». Когда овчарку Рекса пускают по следу, ей дают понюхать одежду подозреваемого и говорят: «Ищи!» Ты только что нюхал часть, теперь найди целое.

Отличие лишь в том, что умным Маниту, Диего и Сократу вместо предмета одежды подсовывают биохимический признак, чья способность продлевать жизнь уже доказана на каком-нибудь лабораторном животном. Например, известно, что мутация гена daf-2 продлевает жизнь круглому червю. Аналог этого гена имеется у человека.

Человек и червяк находятся в более близком генетическом родстве, чем нам хотелось бы думать. И тот, и другой обязаны прототипом гена daf-2 общему предку. Но у человека за миллионы лет эволюции из этого прототипа возникли два гена, а ген червя так и остался без пары.

Руководитель проекта «Долголетие» Альмут Небель предполагает: daf-2 человека и daf-2 червя могут иметь схожие функции. Эксперименты с червями доказали: daf-2 с помощью каскада биохимических реакций активизирует другой ген - daf-16. Тот судя по всему и стимулирует долголетие организма. Причем работает с огоньком: черви-мутанты живут вдвое дольше обычных. Те же внутриклеточные механизмы, но в более сложном исполнении должны быть и у людей.

Доктор Небель запускает компьютерную программу, чтобы настроить секвенторы ДНК на поиск различных версий гена daf-2. Если в пробах людей преклонного возраста они будут обнаруживаться чаще, чем в пробах молодых людей из контрольной группы, можно сказать, что один молекулярный признак долголетия найден. Остается выяснить, каким способом этот ген передает команду нашему организму, и приводит ли ее исполнение к тому же блестящему результату, что и у круглого червя. Или сколько при этом активизируется других генов, которые тоже будут содействовать борьбе нашего организма со старостью.

Отправляясь на разведку в дебри человеческого генома, ученые из Киля пускают Маниту, Диего и Сократа по следам молекулярных цепей, обнаруженных у дрожжей, мух-дрозофил и мышей. Гены этих организмов, полагает доктор Небель, работают более комплексно, чем ген червя. Они не просто влияют на продолжительность жизни. В их ведении такие ключевые процессы организма, как обмен веществ и энергообмен, регенерация клеток, рост и размножение.

В поисковом списке ученых из Киля не только гены дрозофил и мышей. Кое-каких претендентов на звание генов долголетия уже удалось найти и у людей. Например, одно из направлений исследований - поиск в геноме долгожителей версий генов, которые защищают их носителей от типичных болезней преклонного возраста.

Еще в 1990-х годах стало известно, что версия e4 (epsilon 4) гена ApoE повышает риск болезни Альцгеймера или апоплексического удара. Ученые установили, что у людей, доживших до 90-100 лет, ген e4 встречается исключительно редко. Долгожители наделены другой версией гена АроЕ - e2. Этот вариант снижает риск заболевания.

Только за последний год Кильская группа обследовала 500 генов, которые, как предполагается, могут замедлять процессы старения. Из них после самой придирчивой проверки было отобрано всего 19. Предстоит еще сузить круг поиска - определить явных лидеров в этой группе. Финалисты конкурса «Гены долголетия» пройдут еще множество тестов, прежде чем их способности подтвердятся, или будут опровергнуты.

Ученые из Киля не спешат - хотят застраховать себя от неприятностей, которые постигли группу американских генетиков под руководством Томаса Перлса. Несколько лет назад, проведя серию исследований, американцы заявили, что раскрыли секрет долгожительства - это ген МТР. Вещество, которое кодирует этот ген, регулирует обмен липидов, а с липидами связана главная причина смертности в пожилом возрасте - сердечнососудистые заболевания. За исследования гена МТР тут же принялись французы и немцы. Увы, результаты американцев не подтвердились. Вероятно, они что-то напортачили при анализе данных.

А вот профессору Стивену Остаду - несгибаемому оптимисту, который надеется оставить правнукам полмиллиарда долларов - лихорадочные исследования геномов, которые сейчас ведутся в лабораториях всего мира, доверия вообще не внушают. «Мы даже еще не понимаем толком, - не устает напоминать он генетикам, - что представляет собой процесс старения. Мы можем лишь описать его по отдельным, разрозненным признакам».

По-настоящему результатами открытий, совершенных в ходе экспериментов с дрожжами, червями, мухами и мышами, можно будет воспользоваться лишь тогда, когда мы уясним, какие процессы протекают в организме на протяжении всей жизни и просчитаем последствия активности ферментов или протеинов, тормозящих естественные возрастные изменения.

«Вы не задумывались, почему исследователи работают только с теми видами животных, срок жизни которых невелик? - иронически спрашивает профессор Остад. - Все очень просто: это позволяет в кратчайшие сроки завершить исследование, найти что-то новенькое и быстро опубликовать очередную статью. Но какой толк нам, людям, что лабораторные животные прожили на пару недель, месяцев, пусть даже на пару лет больше? Мы-то с вами живем не в лаборатории».

А ведь в природе достаточно видов, которые куда более логично принять за модель при изучении механизмов старения. Известные рекордсмены долголетия - это усатые киты, слоны, удавы, летучие мыши, морские птицы, пауки-птицееды, красные окуни. Вполне возможно, что какие-то обитающие на Земле существа живут еще дольше - по несколько столетий. Доподлинно это неизвестно по той простой причине, что продолжительность жизни большинства видов фауны до сих пор не определена. Геронтологам, по мнению профессора Остада, нужно повнимательнее приглядеться к миру животных, извлечь уроки из самых успешных экспериментов эволюции. Объектом пристального внимания Стивена Остада стал грызун с забавным названием голый землекоп. Известная всем лабораторная мышка живет в среднем 3 года, а этот ее родственник - 28 лет. Спрашивается, почему у этих грызунов такой значительный разрыв в продолжительности жизни?

Профессор Остад исследовал, как справляются с повреждениями клетки соединительной ткани (фибробласты) обоих зверьков. Он выяснил, что при облучении одинаковыми дозами радиации фибробласты землекопов латали свои дыры гораздо оперативнее, чем фибробласты мышей. Голые землекопы демонстрировали просто фантастическую способность к самовосстановлению! (Подробно об экспериментах профессора Остада см. «Возраст животных», GEO No 2 / 2006.)

Способность к восстановлению тканей свойственна всему живому, она передается по наследству. Но у одних видов она на порядок выше, чем у других. Вот почему, по мнению Остада, в природе встречается такое разнообразие в продолжительности жизни. Однако еще нет убедительной теории, которая бы объяснила, почему вообще живые существа дряхлеют, почему их физиологические функции рано или поздно приходят в упадок.

Существование нестареющих животных или растений не противоречило бы ни одному физическому закону. Раны заживают, жизнь продолжается. Что за загадочное проклятие лежит на плоти, заставляя ее гибнуть?

Скорее всего, феномен старости - все-таки не изначальный закон природы, а результат эволюции. В Венесуэле Остад наблюдал за опоссумами. Бедняги едва дотягивали до двух лет, становясь добычей хищников. Похожие на них по размерам, среде обитания и скорости обмена веществ дикобразы живут добрых два десятка лет. Остад предположил, что опоссумам просто не повезло. У них нет такого защитного устройства, как иглы, каждый день для них - медленных и приметных - может стать последним. Какой смысл тратить энергию на поддержание мощной иммунной системы, на восстановление повреждений? Зато опоссумы необычайно плодовиты.

Ресурсы организма ограничены. Потратишь на одно - не хватит на другое. Обстоятельства диктуют - направлять их на раннее размножение или отложить рождение потомства на потом и больше сил потратить на собственное здоровье.

Остад обнаружил, что век опоссумов не так краток, как казалось. В Венесуэле они живут в окружении врагов, а на острове Сапело никто им не угрожает - там нет хищников. Островные опоссумы позже приносят потомство и живут вдвое дольше венесуэльских собратьев. Благополучие продлевает молодость. У организма появляется стимул для самозащиты.

Но не всем повезло найти свой спасительный остров. И животные-долгожители в ходе эволюции подстраховались каждый по-своему: дикобраз - иголками, летучая мышь - крыльями, кит - огромной массой тела, а голый землекоп - способностью зарываться под землю на 3 м. У этих животных механизмы защиты действуют на молекулярном уровне, они - основа генетической комплектации. Вот почему у землекопа клетки восстанавливаются быстрее, чем у мышей, и живут эти зверьки в 9 раз дольше.

Сведения о защитной программе и механизме ее запуска собраны в каждой клетке организма. Чтобы понять, насколько долговечен вид, достаточно проверить, как клетки отражают атаки внешней среды и защищаются от собственных продуктов распада.

К примеру, небольшой процент необходимого для жизни кислорода преобразуется в «химическое оружие» - свободные радикалы. Особенно много их возникает при облучении живых тканей. Небольшое количество таких молекул полезно - они помогают справляться с инфекциями. Но при их избытке начинается разрушение клеточной ткани. Спасают клетку от излишков свободных радикалов молекулы антиоксиданты.

Остад провел эксперимент - он облучал фибробласты мышей и голых землекопов. У мышей генетической программы самоисцеления хватило на то, чтобы вернуть к жизни 17% поврежденных радиацией клеток, а у голых землекопов восстановилось 50%. Через двое суток после облучения мыши потеряли еще 5% клеток, голые землекопы - ни одной. По способности к регенерации клетки грызунов-долгожителей превосходят даже клетки человеческого тела.

Остад готов сравнивать темпы клеточной обороны разных животных снова и снова, пока не найдет лучшего борца со старостью. Затем предстоит расшифровать код регенерации. День, в который мы узнаем, как молекулы ДНК развивают свои целительные способности, будет поистине великим днем для человечества.

В том, что он наступит, Остад уверен. До окончания пари с профессором Ольшански еще полтора столетия! Молекулярная биология, наконец, найдет «лекарство от старости». То, что оно будет доступно всем, еще не факт, но кто-то получит шансы прожить Мафусаилов век. И по облику новых мафусаилов нельзя будет сказать, сколько им лет.