Три копии хорошо, а две хуже

Описанный больше ста лет назад синдром Дауна помог ученым найти гены, отвечающие за невосприимчивость к определенным типам рака. Удивительно, но похоже, что от рака больных защищает ген, который прежде считали одной из причин его возникновения. По словам исследователей, их работа заставляет переосмыслить понятие онкогена: для развития рака важно не только наличие того или иного гена, но и «доза», в которой они присутствуют.

Врожденное нарушение развития, известное нам, как синдром Дауна, впервые было описано Джоном Дауном в 1866 году; тогда из-за особенностей внешнего вида больных оно было названо «монголизмом». Как сейчас известно, в основе заболевания – нерасхождение 21-й пары хромосом в процессе образования половых клеток. «Дефектная» гамета несет не одну, а две таких хромосомы, и зигота, образующаяся при слиянии со второй гаметой, обладает уже тремя 21-ми хромосомами.

Специалисты считают главным фактором риска для синдрома Дауна возраст матери: нерасхождение пары хромосом чаще всего наблюдается именно при образовании яйцеклетки, хотя иногда образуются и «дихромосомные» сперматозоиды. Средняя частота рождения детей с синдромом составляет 1 на 700-1100 в разных популяциях, причем среди мальчиков и девочек расстройство встречается с одинаковой частотой.

Врачи, занимавшиеся ведением пациентов с этой врожденной аномалией, уже более полувека назад заметили, что у таких больных практически не возникает рак груди, а также толстой и прямой кишок.

Закономерным стало предположение, что причина тому – дополнительная копия генов, располагающихся в 21-й хромосоме. Исследователи из Медицинской школы Университета имени Джона Хопкинса и Университета американского штата Огайо под руководством Томаса Сьюзана не только доказали это, но и установили ген, запускающий процесс.

Для выявления действия различных факторов на частоту возникновения рака традиционно используются чистые линии мышей – понятно, что экспериментировать с раком на людях нельзя. Их ДНК изменена таким образом, что частота спонтанного возникновения опухолей у таких мышек высока и стабильна. Взяв, например, десять мышей, мы у семи гарантированно увидим опухоли, развивающиеся в определенном возрасте. Поскольку причины опухолей существенно различаются, такие линии уже выведены для многих типов рака, в основе которых лежат генетические изменения.

В работе, опубликованной в последнем номере Nature, американские генетики взяли линию Apc^min, у которой с высокой частотой развиваются опухоли, соответствующие раку кишечника у человека.

Можно получить и мышей с аналогом синдрома Дауна. Эта линия называется Ts65Dn и традиционно используется для моделирования заболевания. У таких мышек не три копии нужной хромосомы, а только две, однако 108 генов – примерно половина генов, участвующих в развитии синдрома Дауна у человека, – у них присутствуют в трёх, а не двух экземплярах.

За счет многократного скрещивания «раковых» мышей с мышами линии Ts65Dn ученые получили мышей с одной, двумя и тремя копиями указанных 108 генов. Затем удалось сократить список «подозреваемых в соучастии» в устойчивости к раку до 33 генов.

Частота опухолей в группе с одной копией вдвое превышала таковую в группе с нормальным генотипом. У мышей же, обладающих тремя копиями, частота возникновения опухолей понизилась на 24–48%, в зависимости от срока и выбираемой для скрещивания линии.

Как и у человека, опухоли у мышей с моделью синдрома Дауна позже появлялись, были меньше в размерах и медленнее прогрессировали.

Среди этих 33 генов главным кандидатом на роль защитника от рака стал ген Ets2, описанный раньше и считавшийся до сегодняшнего дня протоонкогеном, т. е. способным при определенных условиях превращаться в онкоген, запускающий опухолевую трансформацию. Продолжив свои исследования, ученые получили мышей с одной, двумя и тремя активными копиями гена.

Частота возникновения опухолей оказалась схожей с группами, где варьировалось содержание всех 33 генов. Даже в случае с тремя копиями 32 генов и двумя или одной Ets2, определяющим в развитии опухолей было именно содержание Ets2 и кодируемого им белка.

Впрочем, к генам-спасителям Ets2 также отнести нельзя – достоверно известно, что он участвует в развитии нескольких типов рака.

Кроме того, поскольку механизм устойчивости к опухолям, зависящей от концентрации регуляторного белка Ets2, еще предстоит установить, то методов лечения, основанных на этом механизме, в ближайшее время ждать не стоит. В любом случае занимательно, что в данном случае в основе фундаментального открытия оказалась наблюдательность врачей, а не рутинный перебор тысяч и тысяч генов. По крайней мере, она помогла ограничить их список одной, утроенной хромосомой.