Цирроз обратили во благо

Регенерация – очень тонко регулирующийся процесс, и некоторые её аспекты следует учитывать в свете ближайших затяжных праздников. И речь не только об ожогах от фейерверков и переломах и ушибах, заработанных на горнолыжных и ледяных склонах. Именно из-за особенностей регенерации возникает цирроз – заболевание печени, к которому приводит злоупотребление алкоголем и другие типы отравления.

Американским учёным из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего удалось не только затормозить процесс развития такого поражения печени, но и обратить его.

Для создания «таблетки от цирроза» потребовалось выделить белок, отвечающий за бесконтрольный рост рубцов в печени, и создать вещество, препятствующее его работе. Однако чтобы понять, как это лекарство действует, придётся разобраться в том, как вообще восстанавливаются повреждённые органы.

За миллионы лет эволюции организм выработал универсальную систему восстановления собственных тканей и органов при повреждении. Основа её – не стволовые клетки, а куда более «просто устроенные» фибробласты – самые типичные клетки соединительной ткани. Вместе с клетками-предшественниками крови они отвечают за образование «временной», так называемой грануляционной или рубцовой ткани при травмах и заполняют объемные дефекты при переломах костей или повреждениях кишечника.

По скорости и частоте деления фибробласты в разы уступают и эпителиальным клеткам слизистых, и клеткам костного мозга. Зато они обладают уникальной способностью: производить молекулы межклеточного вещества – коллагены различных типов, гиалуроновую кислоту и прочие его составляющие. Эти молекулы обеспечивают не только заполнение дефекта, но и поэтапное восстановление целостности органа – нарастание на поверхности эпителия и прорастание в них сосудов.

В дальнейшем эта «временная» ткань, принципиально отличающаяся от обычной клеточным составом и расположением волокон межклеточного вещества, постепенно замещается клетками органа, в котором образовался дефект. Смысл подобного «двухэтапного» замещения в том, чтобы сделать это максимально быстро, по возможности не допустив нарушения целостности органа.

Например, при повреждении многослойной стенки кишечника это позволяет предотвратить попадание содержимого кишечника в полость. А затем уже в этом так называемом «рыхлом трехмерном матриксе» происходит постепенное формирование многосоставной и сложноорганизованной структуры из гладкомышечных клеток, фиброцитов, нервных отростков, сосудов и эпителия.

Немедленное восстановление исходной структуры на месте повреждения – слишком длительный процесс, который организм просто не может себе позволить в критических ситуациях.

Проблемы возникают, если дефект слишком обширный или резервы ткани, в которой он образуется, исчерпаны.

В таком случае на коже остаются рубцы, в кишечнике образуются соединительнотканные спайки, ну а в печени – развивается цирроз.

Гепатоциты – рабочие клетки печени, выполняющие её основные функции, делятся куда медленнее так называемых звёздчатых клеток, выполняющих в печени функцию фибробластов. Если поражение органа не слишком сильно, то быстро образовав «временную» ткань, звёздчатые клетки кончают жизнь массовым самоубийством (апоптозом). Однако при вирусных, а чаще алкогольных поражениях нарастающая соединительная ткань «выдавливает» собственные клетки печени. Это приводит к нарушению питания и функций оставшихся клеток, приводя к их гибели и дальнейшему росту «рубца».

Возникает замкнутый круг, последствия которого мы и называем циррозом.

До недавнего времени большинство препаратов для борьбы с циррозом были направлены на улучшение питания клеток печени, что, во-первых, замедляет их гибель, а во-вторых, блокирует развитие окислительного стресса, приводящего к сверхобразованию коллагена звездчатыми клетками. Но эти препараты лишь останавливают, но не обращают развитие рубца. Ученые из Сан-Диего исследовали именно путь развития окислительного стресса.

Начали учёные, естественно, с лабораторных мышей. Они обнаружили особый белок RSK, запускающий активное образование коллагена звёздчатыми клетками. Именно это бесконтрольное производство временной ткани приводит у мышей к фиброзу – аналогу цирроза в человеческой печени.

Дальнейшая стратегия их исследования ничем не отличалась от большинства фармакологических испытаний. Ученые сначала синтезировали ингибирующий RSK белок, а затем ввели его мышам вместе с токсином, повреждающим исключительно клетки печени. Такие яды называют гепатотропными, и именно к таким веществам относится привычный этиловый спирт.

У мышей, получавших ингибитор RSK, фиброз печени либо не развивался, либо очаги его были очень малы по сравнению с контрольной группой.

Более того, если остановить фиброз удавалось и раньше, то в данном случае низкая скорость размножения звёздчатых клеток позволяла клеткам печени «успеть» заместить временную ткань и там, где она уже сформировалась. По сути, накинув на звёздчатые клетки узду в виде ингибитора RSK, учёные смогли вернуть печень к нормальному состоянию, при котором она успевает лечить свои повреждения быстрее, чем разрастаются рубцы.

У мышей, получавших гепатотропный яд в отсутствие ингибитора RSK, развился мощнейший цирроз, и их дальнейшая судьба была куда печальней.

Мартина Бак, ведущий исследователь, поясняет, что схожий механизм формирования цирроза печени они обнаружили и у людей. В частности, в печени умерших от цирроза находят значительно увеличенные количества белка RSK. Так что в ближайшее время можно рассчитывать на появление более совершенных лекарств от цирроза.

Тем более что в основе лежат не «современные» методы генной или клеточной терапии, а простая белковая молекула. Так что около 800 тысяч пациентов, ежегодно умирающих от цирроза печени, с надеждой смотрят на открытие калифорнийских специалистов. Более подробно с результатами их исследованиями можно ознакомиться в журнале PLoS ONE.