Каннибализм на клеточном уровне

Число 3 всегда имело особый смысл во многих культурах и религиях, у него особая роль и во многих биологических системах. Однако до недавнего времени исключение составляла классификация клеточной гибели, включающая только два элемента – некроз и апоптоз. Похоже, американским учёным удалось исправить это недоразумение. Они открыли третий тип гибели клеток – энтоз, совершенно не похожий на предыдущие.

В многоклеточных организмах пролиферация (деление) и гибель клеток – тщательно сбалансированные и точно регулируемые процессы. Их дисбаланс приводит к тяжелейшим неизлечимым заболеваниям, основу которых, безусловно, составляют опухолевые. Если классические представления о делении соматических клеток не претерпевали серьезных изменений за последние пятьдесят лет, то теория клеточной гибели – новое и интересующее ученых направление клеточной биологии.

До сегодняшнего дня специалисты выделяли два вида гибели клеток – некроз и апоптоз. Некоторые даже называют это не видом, а «картиной», настаивая лишь на разнице в проявлениях, а не в механизмах, хотя таких скептиков остается всё меньше.

Некроз – «классическая» картина гибели, когда клетка погибает под действием внешних химических, механических, термических и прочих факторов. При этом сначала активируются внутренние процессы в попытке сохранить целостность генетического материала, но если фактор агрессии всё-таки преобладает, то об активном участии самой клетки говорить не приходится.

С апоптозом всё гораздо сложней и, как следствие, интересней: клеточная смерть запускается клетками иммунной системы через рецепторные взаимодействия, но идёт по заранее предопределённому пути, вне зависимости от внешних факторов.

Ученые из Гарварда претендуют на открытие новой формы клеточной гибели, по своему биологическому смыслу схожей с апоптозом, но имеющей принципиально другой механизм.

Гарвардские специалисты кафедр патологии и клеточной биологии изучали поведение эпителиальных клеток в организме. Они заметили, что ключевой фактор выживаемости для эпителиальных клеток – прикрепление. Работающие с культурами клеток биологи уже давно выделяют два типа клеток: требующие прикрепления к субстрату для дальнейшего развития – опорнозависимые культуры и не требующие – суспензионные.

Для эпителиев в этом есть биологический смысл – в организме эти клетки развиваются в тесном контакте с определенными белками базальной мембраны и друг с другом. Десять лет назад было показано, что открепление в некоторых случаях приводит к развитию картины клеточной гибели, аналогичной апоптотической. В случае опухоли организм таким образом защищает себя от метастазов – отрывающиеся от базальной мембраны раковые клетки умирают сами по себе, без каких-либо вмешательств со стороны иммунной системы.

Не удивительно, что это так заинтересовало ученых, ведь если выяснить механизм, запускающий этот процесс, то воспроизведение его поможет в борьбе с метастазами не обладающих таким «полезным» свойством опухолей. Эта работа привела к фундаментальному открытию в области клеточной биологии.

В своей работе, опубликованной в Cell, Майкл Оверхольцер и коллеги описали новый, неапоптотический процесс гибели. Они назвали его энтозом (entosis).

Он запускается откреплением от матрикса с дальнейшей инвазией (проникновением) одной живой клетки в другую. Попавшая внутрь клетка просто заживо «переваривается» своей соседкой. Подобный «каннибализм» авторы и назвали энтоз.

Открытие стало возможным только благодаря высокому уровню современной техники, позволяющей не только прижизненно изучать микроскопические процессы, но и выявлять роль различных белков в этом.

Даже двадцать лет назад наблюдения ученых просто отнесли бы к апоптозу с последующим фагоцитозом – поглощением и перевариванием одной клетки другой. Это и происходит в организме при «отшелушивании» клеток различных тканей, когда отмирающая клетка сморщивается, а затем, уже мертвая, целиком поглощается фагоцитами, открытыми нобелевским лауреатом Ильёй Ильичом Мечниковым в 1882 году. Подобный процесс наблюдается у всех без исключения многоклеточных, даже не обладающих специализированной иммунной системой.

Гарвардские биологи не только показали отсутствие активации ответственных за апоптоз белков, но и активную роль открепленной клетки в этом процессе. Она сама идёт «на съедение».

В конце пока не полностью расшифрованного каскада реакций, запускающегося откреплением от базальной мембраны, обречённая на гибель клетка начинает производить белки – факторы межклеточной адгезии и даже актин и миозин, позволяющие активно перемещаться в пространстве. Затем, ещё будучи живой, она самостоятельно проникает внутрь другой клетки той же линии. Эта клетка-хищник с виду ничем не отличается от жертвы, никаких свойств и функций фагоцитов иммунной системы у неё не видно.

Но завершение процесса, конечно, мало чем отличается от фагоцитоза: образующаяся цитоплазматическая вакуоль соединяется с лизосомами, несущими пищеварительные ферменты, которые заживо переваривают самоубийцу.

Ученые даже обнаружили сходство энтоза с фазой цикла внутриклеточных паразитов – токсоплазм, также использующих для проникновения рецепторы адгезии и актин-миозиновые комплексы.

Хотя более точные молекулярные реакции, обеспечивающие этот процесс, ещё предстоит установить, сомневаться в принципиальном отличии открытого механизма от апоптоза и тем более некроза, похоже, не приходится. Примерно так же около 30 лет назад открытие апоптоза «объединило» клеточных и молекулярных биологов, онкологов и иммунологов в попытках победить опухоль.

Пока они так и не привели к универсальному решению. Быть может, на этот раз ученые окажутся более удачливыми.