Перевари себя сам

Несколько тысяч лет употребления и злоупотребления алкоголем разделили даже научное сообщество на два лагеря: первые упорно ищут положительные эффекты, вторые – детализируют отрицательные. Итог неутешителен: никакое антибактериальное действие или улучшение работы сердечно-сосудистой системы не способно компенсировать огромное количество неврологических расстройств, поражений печени и других «побочных эффектов».

Особое место среди последних занимает панкреатит – воспаление поджелудочной железы, у которого есть две основные причины – закупоривание выводных протоков камнем и, собственно, алкоголизм. Причем, в отличие от того же цирроза печени, при котором спирт выступает в роли обычного яда, в случае панкреатита алкоголь действует адресно, нарушая лишь некоторые аспекты работы клеток именно поджелудочной железы.

Юлия Герасименко и её коллеги из Университета Ливерпуля установили недостающие элементы этого процесса, на которые при должном старании можно найти фармакологическую управу.

Несмотря на все старания врачей и достижения хирургии, летальность острого панкреатита достигает 15%, а его деструктивных форм – 70%. Эти цифры не кажутся такими уж запредельными, если представить себе всю ту ферментную «мощь», которая выходит наружу при повреждении поджелудочной железы. Ведь именно её ферментам, выделяющимся в просвет двенадцатиперстной кишки, мы обязаны столь эффективным перевариванием углеводов и белков.

В клетках поджелудочной железы здорового организма синтезируются предшественники ферментов – например, трипсиноген, который только в просвете кишечника превращается в трипсин, обладающий протеолитической активностью. К счастью для нас, стенки кишечника покрыты достаточным слоем слизи. А вот судьбе куска мяса, через некоторое время превращающегося в короткие аминокислотные цепочки, не позавидуешь.

Не позавидуешь и поджелудочной железе при остром панкреатите – перекрытый выводной проток или рано активировавшиеся ферменты за сутки способны превратить и саму железу, и ткани вокруг неё в полувязкую кашицу.

Положение усугубляется «лавинообразностью» процесса – по мере повреждения железы в очаг попадает все больше и больше ферментов. Единственный выход – экстренная операция с восстановлением проходимости путей и удалением разлагающихся тканей. В том случае, если основная причина – камень, скальпель уже ничем не заменить, а вот последствия алкоголизма, возможно, в скором времени будут лечить и другим способом.

Авторы публикации в Proceedings of the National Academy of Sciences сумели определить ключевой момент, определяющий внутриклеточное превращение предшественников трипсина в активную форму:

выброс ионов кальция из внутриклеточных депо, обладающих рецепторами к инозитолтрифосфату.

То, что без кальция при панкреатите не обходится, было известно и раньше – этот ион во многих клетках организма выступает в роли активирующего фактора. При этом кальций может как проникать из межклеточного вещества по открываемым трансмембранным каналам, так и выделяться из различных внутриклеточных депо. Если определить местоположение последних, а также пусковые факторы, открывающие «запасники», то можно попробовать вмешаться в процесс с помощью лекарственных средств. Но тут появляется другая проблема – разглядеть эту самую утечку.

Традиционно с этой целью применяются флуоресцирующие агенты, начинающие светиться при наличии двух условий – кальция и возбуждающего света. Но из-за того, что вместо точки на самом деле освещается гораздо больший объем образца, получить картинку хорошего качества очень трудно.

Герасименко и коллеги воспользовались микроскопом с двухфотонным возбуждением –молекула агента светилась только в том случае, если на неё одновременно попадали сразу два фотона возбуждающего света. Во-первых, такой подход минимизирует повреждение самой клетки возбуждающим светом, ведь вместо фотона ультрафиолетового света используются «красные» фотоны. Во-вторых, отсутствует «засвечивание» окружающего объема, что позволяет проследить и локализацию и даже посмотреть работу клеточных депо в динамике.

Выяснилось, что метаболиты спирта способствуют выбросу инозитолтрифосфата (IP₃), а тот, в свою очередь, связывается с рецепторами на «запасниках», из которых уже и выбрасывается кальций, активирующий трипсин.

На этом изыскания британско-японского коллектива не ограничились – они даже нашли два способа заблокировать выброс ионов. Первый, генетический – клетки мышей лишали необходимых рецепторов к IP₃. Второй – блокирование последних с помощью соответствующих моноклональных антител, что больше подходит для внедрения в клиническую практику. Есть и третий вариант – обычный кофеин, который тоже блокирует IP₃-рецепторы.

Проблема лишь в том, что те же самые рецепторы есть и в сердечной, и в скелетной мускулатуре, так что «заигрывание» с ними чревато аритмиями и судорогами. Так что теперь фармакологам придётся заняться проблемами избирательного транспорта в поджелудочную железу.