Сонная болезнь ломает ДНК

«Гонка вооружений» между паразитами или инфекционными агентами с одной стороны и иммунной системой с другой заставляет обе стороны проявлять максимум изобретательности. И человеку вместе с остальными млекопитающими здесь действительно есть чем гордиться: естественные барьеры, секреторные антитела слюны и слезы, узкая специализация иммунокомпетентных клеток и, безусловно, гуморальный и клеточный иммунитет, основанный на сверхточном распознавании поверхностных молекул-мишеней чужеродного организма.

Микроскопические «враги» не остаются в долгу. Они усложняют свой жизненный цикл, чтобы как можно шире распространиться по организму хозяина, как, например, малярийный плазмодий. Они поражают сами иммунокомпетентные органы и клетки, как ВИЧ. Они используют клетки первой линии защиты, чтобы как можно быстрей добраться до основной мишени, а могут даже прятаться внутри тех, кто казалось бы, должен их попросту переварить, как возбудители туберкулеза микобактерии. А перечислить всех, кто использует для обмана нашей иммунной системы многочисленные системы ложных сигналов, вообще не представляется возможным.

Но, безусловно, первую строчку в списке ухищрений, на которые идут микробы, занимает изменчивость – способность изменять поверхностные маркеры, по которым происходит адресное узнавание врага, когда он повторно проникает в наш организм. Нина Папавизилиу из Института имени Рокфеллера в Нью-Йорке и ее коллеги сумели объяснить активную перестройку «портрета» Trypanosoma brucei, вызывающей сонную болезнь.

Оказалось, что ее поверхностные гликопротеины меняются благодаря тому же механизму, который обеспечивает многообразие антител в нашем организме, – двухцепочечному разрыву ДНК с последующей конверсией генов.

Безусловно, изменчивость характерна для всех живых организмов и именно ей мы обязаны многообразием форм и яркостью красок, но механизмы этой изменчивости разнообразны и сами по себе. Развитием устойчивости к антибиотикам у синегнойной палочки или появлением нового штамма гриппа мы обязаны «пассивному пути»: разнообразные случайные мутации возникают у всех организмов, особенно при размножении, и если эта мутация оказывается жизнеопределяющей (до неузнаваемости меняет поверхность вируса или вдруг позволяет какому-то ферменту разрушать антибиотик), она закрепляется в будущих поколениях.

Второй вариант изменчивости – «направленный» поиск. Например, перестройка хромосом при образовании половых клеток, которой мы обязаны многочисленными отличиями от родителей.

К последнему методу и прибегают возбудители сонной болезни человека и крупного рогатого скота при проникновении в организм.

После укуса мухи-цеце трипаносомы, относящиеся к эукариотам и потому являющиеся паразитами, на некоторое время остаются в небольшом шанкре под кожей. Потом они начинают распространяться по организму, вызывая нарушение функции различных органов и систем, завершающееся проникновением в мозг. А иммунная система не может справиться с паразитами из-за большого разнообразия поверхностных гликопротеинов.

Способность активно менять «портрет» была известна у трипаносом и ранее. Это подтверждает, например, тот факт, что частота изменения поверхностного гликопротеина в 3–4 раза возрастает при проникновении в хозяйский организм. Однако до Папавизилиу и соавторов публикации в Nature никому не удавалось понять механизм этого феномена.

Авторы-коллеги предположили, что молекулярный механизм такой же, как и у наших B-клеток, почти случайно набирающих из нескольких вариантов генов комплекса гистосовместимости «детали» для создания антител. Чтобы проверить гипотезу, ученые искусственно создали двухцепочечные разрывы ДНК в области гена, кодирующего поверхностный гликопротеин.

Это привело к возрастанию изменчивости в 250 раз.

После восстановления целостности нитей последовательность гена гликопротеина была уже совсем другой.

Поможет ли это в поиске лекарств, впрочем, не ясно. В своем опыте Папавизилиу и ее коллеги для разрыва цепочек ДНК использовали дрожжевой фермент эндонуклеазу, которая может отличаться по своим свойствам от катализаторов этого процесса у самой трипаносомы.

Теперь специалисты активно интересуются деталями естественного процесса. В первую очередь сигналами, вызывающими разрыв ДНК при проникновении в хозяйский организм, и ферментами, сначала разрушающими, а потом восстанавливающими целостность цепочки. Такие знания вполне могут пригодиться в борьбе с болезнями. Тем более что тот же механизм может обеспечивать жизнеспособность грибка Candida albicans, который является важной причиной осложнений при СПИДе и других нарушениях иммунитета, а также возбудителей боррелиоза и гонореи.