Мышь с акульей пастью

Как бы ни кичились люди своим превосходством над всеми другими животными, у морских хищниц акул, примитивных даже по рыбьим меркам, остаётся повод не соглашаться. А когда они пускают свой аргумент в ход, он оставляет неизгладимый след – если не в душе, то на ногах незадачливых сёрферов. Речь, конечно, о зубах, которые у акулы большие и расположены в несколько рядов. А у нас маленькие и умещаются в одну линию (за исключением редких и непродолжительных случаев, когда постоянные зубы вырастают чуть в стороне от ещё не вывалившихся молочных).

Человек не одинок в своей убогости: единственный ряд зубов – одна из отличительных черт млекопитающих среди позвоночных в целом. Много же зубных рядов не только у акул. У некоторых рыб их по паре на каждой челюсти, у дошедших до нас с мезозойских времён туатар (гаттерий) они вообще расположены несимметрично, сверху два ряда зубов, снизу – один.

Несмотря на такое любопытнейшее разнообразие зубных конфигураций (и немалое количество денег, крутящихся в стоматологии и по капелькам проливающихся и на фундаментальную науку, связанную с этой областью), учёные до сих пор до конца не понимают молекулярных механизмов, управляющих появлением зубов.

Кто решает, где и когда вырастить очередной зуб, как сообщает о своём решении клеткам, которые должны в зуб развиться?

Почему, в конце концов, этот «управляющий» никак не вырастит мне замену когда-то прекрасному зубу, изъеденному теперь кариесом?

Цзян Жулан, Цзуньи Чжан и двое других американских учёных из Рочестерского университета и Университета Южной Калифорнии полагают, что знают, кто останавливает рост зубов. Это ген Osr2, кодирующий транскрипционный фактор, в свою очередь, управляющий синтезом нескольких десятков, если не сотни других белков и факторов. Если бы не Osr2, зубы у нас росли в самых неожиданных местах.

Несколько лет назад Цзян Жулан и его коллеги обнаружили, что у мышей, лишённых обеих копий гена Osr2 в своём наборе хромосом, в ходе эмбрионального развития появляются зародыши не одного, а двух рядов зубов. Дополнительный ряд проявляется по крайней мере в четырёх местах – рядом с каждым из четырёх первых моляров (коренных зубов) чуть ближе к языку начинает формироваться ещё один маленький «молярчик».

Вырастить из мышиной Osr2^-/--линии (верхний индекс «-/-» означает отсутствие двух копий указанного гена) каких-нибудь «мышей-акул», способных уничтожить всё зерно и все запасы сыра, не удалось: мутанты умирают вскоре после рождения из-за несрастания нёба (у людей оно называется волчьей пастью). Однако лишние зубные зародыши, будучи вместе с окружающими их тканями пересаженными изо рта мутантной мыши в нормальную, развиваются во вполне твёрдые, минерализованные зубы – не то чтобы эталонные, но хотя бы похожие на моляры.

В нынешней работе учёные проследили за изменением экспрессии нескольких важных генов в зубной пластинке (слое над/под челюстью, из которого развиваются зубы) в ходе внутриутробного развития нормальных и Osr2^-/--мутантных мышей. Помимо Osr2 нокауту подвергался и ген Msx1 – другой транскрипционный фактор, провоцирующий синтез белка Bmp4 – одного из членов семейства «костеобразующих» белков, замешанного, по данным предыдущих исследований, в инициации образования зуба.

За изменениями экспрессии генов биологи следили стандартным способом – извлекая эмбрионы из материнской утробы на заданных сроках, разрезая их черепные коробки на тонкие слои и измеряя содержание заданных белков и их «молекулярных схем» – матричных РНК от клетки к клетке. Результаты исследования опубликованы в последнем номере Science.

Известно, что самое интересное происходит даже не в эпителии, из которого потом вырастает сам зуб, а в мезенхиме – тонком слое соединительной ткани, расположенном между эпителием и растущей челюстью зародыша. Как показали авторы работы, концентрация Osr2 в нормальных мышах резко увеличивается от зубной пластинки в направлении языка. А концентрация Bmp4, напротив, так же резко падает, как будто это Osr2 каким-то образом сдерживает синтез белка.

Решающим для модели развития зубов стал анализ развития Osr2^-/-Msx1^-/--мутантов.

У мышей, лишённых обеих копий обоих генов, во-первых, не вырос лишний зуб рядом с первым моляром, а во-вторых, не выросло вообще ни одного зуба помимо этих первых моляров!

При этом белок Bmp4 синтезировался рядом с формирующимся зубом, но в каких-то совершенно не впечатляющих количествах.

Комбинация этих наблюдений позволила авторам работы сформулировать свою модель развития зубов. По мнению Цзяна, последовательность появления зубов и их распределение в ротовой полости определяется в диалектической борьбе двух транскрипционных факторов – Osr2 и Msx1. В этом противостоянии Osr2 играет роль ограничителя роста – именно он не даёт вырасти второму, третьему и следующим рядам зубов, а Msx1, напротив, провоцирует синтез Bmp4 и рост самого зуба.

Кстати, Osr2 не только не позволяет вырасти дополнительному ряду зубов во рту млекопитающих. Тот же фактор заставляет делать «отступы» в последовательном развитии зубов, чтобы они не налезали друг на друга; возможно, именно эта функция и является его основным предназначением. Но выполняет её Osr2 не идеально, как могут засвидетельствовать почти все, у кого лезли зубы мудрости. Как полагает Цзян, именно «недонастройка» системы Osr2/Msx1 – причина недостаточного отступа в этом случае.

Пока учёные не видят перспектив прямого применения своих находок в клинической стоматологии: растить вам потерянный зуб инъекцией Bmp4 в нужное место в ближайшее время никто не будет.

Всё-таки между парой-тройкой генов и развитием целого органа – грандиозная пропасть. Тем более что помимо этих автономных сигналов должны быть и какие-то другие, завязанные на абсолютный возраст, как убедительно свидетельствует история с молочными зубами. В то же время Цзян и его коллеги надеются, что их работа поможет обнаруживать врождённые генетические аномалии (вроде той же волчьей пасти) как можно раньше, задолго до появления ребёнка на свет. И, возможно, даже каким-то образом вмешиваться в их развитие.