«Мусор» сделал мышь человечнее

Успешно завершившийся проект «Геном человека» не принес нам абсолютного знания, зато у ученых появилась прекрасная возможность сравнивать нашу ДНК с последовательностями других животных и растений, благо сообщения о полной расшифровке ДНК того или иного вида появляются раз в квартал.

Основной смысл всех этих сравнений остался тем же, что и тысячи лет назад, когда люди стали впервые задумываться о своей уникальности. Ведь даже в геноме бактерий и архей встречаются последовательности, используемые и нашими клетками, а геном шимпанзе совпадает с человеческим на 98,7%.

Правда, когда приводят такие числа, имеют в виду лишь собственно гены – участки ДНК, кодирующие какой-нибудь белок. На деле такие «значимые» участки занимают лишь несколько процентов ДНК.

Предназначение же большей части долгое время было совершенно непонятным, а сами эти участки даже прозвали «мусорной ДНК».

Очень скоро стало понятным, что это обидное название дано напрасно. Во-первых, природа редко может позволить себе столько ненужного. А во-вторых, учёные заметили, что некоторые из этих участков от поколения к поколению сохраняются так же хорошо, как и сами гены, а значит, находятся под действием жёсткого отбора, очищающего генофонд (или, лучше сказать, ДНК-фонд?) от нежизнеспособных «мутантов».

Сейчас генетика – это не только теории Менделя и Моргана, где основной функциональной единицей выступал ген. К радости современных ученых, получивших две последние Нобелевские премии по физиологии и медицине, система оказалась гораздо сложнее. И если работы любителей гороха и мушек ознаменовали первые этапы становления науки, то современный виток развития связан с исследованием регуляторов работы генома.

По современным представлениям, человек так разительно отличается от шимпанзе благодаря многочисленным регуляторным последовательностям, встроенным в нашу ДНК. Именно многочисленные «регуляторы и модификаторы», входящие в состав ДНК и не кодирующие какие-либо белки, обеспечивают столь потрясающее разнообразие даже в пределах одного вида, не говоря уже о всей флоре и фауне. Возможно, именно благодаря энхансерам эволюция развивалась по известному сегодня сценарию.

Как сказано в любом учебнике биологии, реализация наследственной информации происходит в ходе переписывания последовательности нуклеотидов ДНК в матричную РНК. Целенаправленно изменить считываемую информацию нельзя, зато можно выбрать, какая именно последовательность будет воспроизведена. И, хотя геном какой-нибудь печеночной клетки абсолютно не отличается от генома нейрона головного мозга, сами клетки построены из разных молекул, да и их продукты сильно отличаются.

Почему так происходит – слишком сложный вопрос для современной науки.

Считается, что это связано с микроокружением, межклеточными контактами и сигнальными молекулами, которые могут влиять на белковую машину через рецепторы или непосредственно проникая в ядро, как это делают стероидные гормоны. Однако детали этих процессов всё ещё скрыты от нас.

Однако ясно, что чем младше организм, тем эти процессы важнее. Если взрослому не так уж и страшно, когда одна из клеточек вдруг пойдет не по тому пути, то на стадии эмбриона важность каждого превращения гораздо больше. И в эмбрионе работают совершенно другие регуляторы, выключенные во взрослом организме. Есть такие, с помощью которых можно вернуть «стволовое состояние» взрослым клеткам, а есть и те, что отвечают за судьбу целого органа, будь то глаз или рука. Если с развитием органа зрения все вроде бы понятно, то вот насчет конечностей данных действительно недоставало.

Ученые уже научились предсказывать и даже управлять процессами развития хряща и кости, избирательной гибели клеток, определяющей появление пальцев. Но вот более ранние этапы, ключевые с точки зрения главных эволюционных отличий человеческого скелета, оставались плохо изученными.

Эдвард Рубин и соавторы публикации в Science считают, что нашли энхансер, направляющий развитие скелета по нужному пути.

Они уверены, что прямохождение и удобное для работы строение кисти с противопоставлением большого пальца – результат работы регулирующей последовательности HACSN1.

Чтобы выяснить это, генетики изучили все известные регуляторы работы генома и нашли последовательность, которая у человека претерпела самые большие изменения по сравнению с шимпанзе и макаками. Из 546 пар нуклеотидов у человека отличались целых 16. Этот некодирующий участок ДНК получил название HACSN1, и стал первым в новом классе энхансеров.

Дальнейшие действия Рубина и его коллег, генетиков и эмбриологов, ничем не отличались от традиционных экспериментов по выяснению роли того или иного фактора. Ученые соединили человеческий HACSN1 с геном, кодирующим белок-краситель синего цвета, и вставили в мышиные эмбриональные клетки. Благодаря красителю Рубин и его коллеги могли сразу заметить, в каких клетках происходила активация HACSN1. То же самое было проделано с ортологами HACSN1 обезьяньего происхождения.

Как отметили ученые, «вырастить мышь с человеческими руками» вовсе не входило в их планы, они только хотели проследить, в каких регионах эмбриона будет активироваться вышеупомянутый HACSN1.

Как и предполагалось, у «очеловеченных» мышей это произошло в районе большого пальца, запястья и плеча верхних конечностей и в меньшей степени лодыжки, бедра и большого пальца нижних. В группах «обобезьяненных» мышей активность HACSN1 была зарегистрирована только в районе жаберной дуги.

Хотя гены-мишени, на которые влияет HACSN1, пока не известны, Рубин не сомневается в роли своей находки в развитии конечностей у человека.

Этот вопрос можно было бы решить, вживив упомянутую последовательность приматам, но, к сожалению, работать с эмбрионами обезьян сложнее, чем с человеческими, так что в ближайшем будущем мы вряд ли получим сообщения о новом жителе «острова доктора Моро».

Кстати, в ходе этого исследования Рубину заодно удалось найти и участок ДНК, по которому можно проследить развитие человечества. Тем более что современная наука за последнее время поднаторела в расшифровке нуклеотидной последовательности палеоантропологических находок.